高福，中国科学院院士、美国国家科学院外籍院士，现任中国科学院病原微生物与免疫学重点实验室主任、中国科学院大学存济医学院院长。主要从事病原微生物跨种传播机制与免疫学以及公共卫生政策与全球健康策略研究，成果发表在Cell, Nature, Science, Lancet, NEJM, NSMB, PNAS, PLoS Pathogens, Immunity等国际著名期刊，曾获得国家科学技术进步奖特等奖、一等奖、二等奖等。本期《生命科学前沿》公众号专门汇总了高福院士在2024年度新冠病毒相关领域的研究成果。
01
《Nature》:华南海鲜市场SARS-CoV-2病毒的监测
2024年7月，高福研究团队在《Nature》发表了华南海鲜市场 SARS-CoV-2 的监测研究结果。据报道，一些CoVid-19新冠早期病例与华南海鲜市场有接触史。对2020年市场关闭后收集到的923 个样本分析结果显示，市场上的病毒与人类分离株HCoV-19/Wuhan/IVDC-HB-01/2019 的核苷酸同一性为 99.99% 至 100%。此外，从市场水道或污水井收集的 110 个样本中，有 24 个样本的 SARS-CoV-2 核酸呈阳性。推测市场中受污染的污水可能在促进市场内的病毒传播方面发挥了作用。
文章链接：DOI: 10.1038/s41586-023-06043-2
02
《mBio》：SARS-CoV-2奥密克戎变异株棘突与兔ACE2结合亲和力增加的结构基础揭示了宿主扩大的趋势
2024年2月，高福团队在线发表了关于奥密克戎变异株棘突与兔ACE2(血管紧张素转换酶)结合亲和力增加的研究。研究检测了ACE2与 SARS-CoV、SARS-CoV-2及其变体的受体结合结构域的结合亲和力，发现兔ACE2具有广泛的变体趋向性，对Omicron BA.4/5 及其随后出现的亚变体的亲和力显著增强 （>10 倍）。确定了兔 ACE2 与 SARS-CoV-2 原型 （PT） 或 Omicron BA.4/5 刺突蛋白复合的结构，从而揭示了兔 ACE2 Q34 在RBD相互作用中的重要性，并阐明了与Omicron BA.4/5 RBD结合增强的分子基础。这些结果探究了兔子/野兔成为 SARS-CoV-2 潜在宿主的可能性，并拓宽了对 SARS-CoV-2 种间传播的分子机制的了解。
文章链接：DOI: 10.1128/mbio.02988-23
03
《Lancet Microbe》：omicron BA.2.86亚变异株是一种新的SARS-CoV-2血清型
2024年4月，高福团队在线发表了关于奥密克戎 BA.2.86变体的研究。BA.2.86携带超过30个刺突蛋白突变，与其他Omicron毒株差异显著。血清中和实验显示，BA.2.86对接种疫苗或感染其他毒株后产生的抗体具有显著的免疫逃逸能力，其中和抗体滴度显著下降。BA.2.86可能构成SARS-CoV-2的新血清型，对现有疫苗和抗体治疗的有效性提出挑战。其免疫逃逸能力可能降低群体免疫效果，提示需加强监测和开发针对性疫苗，调整公共卫生策略应对该亚型的潜在传播风险。
文章链接：doi: 10.1016/S2666-5247(23)00411-1
04
《Journal of Genetics and Genomics》：无严重肺部损伤的SARS-CoV-2感染诱发的暴发性心肌炎：COVID-19发病机制的见解
2024年6月，高福团队在线发表了关于冠状病毒感染后心肌炎的病例研究。该研究介绍了两例由 SARS-CoV-2 感染的突发性心肌炎病例。影像学检查发现，患者心肌炎生物标志物显着升高，但没有明显的肺损伤。免疫组化染色观察到心肌细胞内的病毒抗原，表明 SARS-CoV-2 可直接感染心肌。此外，与呼吸道菌株相比，肛门/心肌毒株中发现了独特的突变，表明组织特异性病毒突变和适应。这些发现表明，遗传上不同的 SARS-CoV-2 变体已经在心肌组织内浸润和传播，且心肌感染可能由肠道感染引起。强调了全身性 SARS-CoV-2 感染的可能性，以及对患者进行彻底的多器官评估对于全面了解 COVID-19 发病机制的重要性。
文章链接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2024.02.007
05
研究5《Nature communication》：奥密克戎BA.2突破性感染对免疫-代谢平衡的长期影响：一项6个月的前瞻性研究
2024年3月，高福研究团队发表了奥密克戎突破性感染后的长新冠的机制和病理特征。通过对轻度 BA.2感染后恢复期患者进行了为期六个月的随访，研究发现主要器官表现出短暂的功能障碍，并在 BA.2 BTI 后约 6 个月内恢复正常。还观察到针对主要循环亚变体的持久和有效的中和抗体水平，表明混合体液免疫保持活跃。然而蛋白质组学分析显示，血小板可能需要更长的时间才能恢复，感染后 6 个月出现凝血障碍以及抗病原体免疫和代谢之间的不平衡。表明长期凝血功能障碍以及物质代谢和免疫力的不平衡可能导致长新冠的发展，并作为评估 Omicron 亚变体 BTI 后的恢复和长期影响的有用指标。
文章链接：doi: 10.1038/s41467-024-46692-z
06
研究6《Signal transduction and targeted therapy》：针对SARS-CoV-2刺突N端结构域保守表位的IgM样纳米抗体的增强效力
2024年5月，高福团队在线发布了一种针对新冠病毒纳米抗体N235，它对 SARS-CoV-2 原型和多种变体（包括新出现的 Omicron 及其子变体）显示出广泛的中和作用。冷冻电子显微镜显示 N235 在 S 蛋白的 N 末端结构域 （NTD） 中结合一种新的、保守的、隐蔽的表位，该表位会干扰邻近 S 蛋白中的 RBD。此外，通过将 N235 与人类 IgM Fc 区域融合而设计的纳米 IgM 构建体 （MN235） 通过诱导 S1 脱落和交联病毒颗粒来显示预防作用。与 N235 相比，MN235 在体外对假型和真实病毒的中和作用表现出不同的增强。低剂量 MN235 的鼻内给药可以有效预防体内 Omicron 亚变体 BA.1 和 XBB 的感染，表明它可以开发为一种有前途的预防性抗体，以应对正在进行和未来的感染。
文章链接：DOI: 10.1038/s41392-024-01847-8
07
《Signal transduction and targeted therapy》：非保守表位主导了COVID-19康复者预先存在的反向T细胞免疫
2024年6月，高福团队评估了T细胞对SARS-CoV-2和 SARS-CoV共享的保守和非保守肽的反应。发现从COVID-19中康复的个体中存在靶向 SARS-CoV的交叉反应性T细胞，并鉴定了跨越主要结构抗原的SARS-CoV-2 CD8+ T细胞表位。SARS-CoV-2和 SARS-CoV 之间非保守肽诱导的T细胞反应较高，并在 COVID-19 恢复期患者的交叉反应中起主导作用。在已鉴定的CD8 + T 细胞表位系列中也观察到跨T细胞反应。对于具有代表性的免疫显性肽对，尽管 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 肽的 HLA 结合能力相似，但识别这些肽的 TCR 库是不同的。这些结果可以为开发基于肽的冠状病毒通用疫苗提供有益的信息。
08
《Structure》：近期流行的SARS-CoV-2 Omicron BA.2.86、JN.1、e.g. 5、e.g. 5.1和HV.1亚变异株的刺突结构、受体结合和免疫逃逸
2024年6月，高福团队发表了新出现的 BA.2.86、JN.1、EG.5、EG.5.1 和 HV.1 变体相关研究。探讨了 Omicron BA.2.86、JN.1、EG.5、EG.5.1 和 HV.1 亚变体的受体结合和免疫逃避的结构基础，研究结果显示，BA.2.86 表现出很强的受体结合，而其 JN.1 亚谱系与人 ACE2 （hACE2） 的结合亲和力降低。通过复杂结构分析，观察到 BA.2.86 受体结合域 （RBD） 中 R493Q 的逆转在受体结合中起促进作用。此外，单克隆抗体 （mAb） S309 与 BA.2.86 RBD 复合的结构突出了K356T 突变的重要性。这些发现强调了密切监测 BA.2.86 及其亚谱系以防止新一波SARS-CoV-2 感染的重要性。
文章链接：doi：10.1016/j.str.2024.06.012
09
《Plos Pathogens》：针对糖工程毕赤酵母中产生的 SARS-CoV-2 及其变体的保护性 RBD 二聚体疫苗
2024年8月，高福团队开发了一种新的冠状病毒疫苗制备方法。新的SARS-CoV-2 亚变体出现并表现出免疫逃避。因此，建议接种新的COVID-19疫苗，以加强对传播的 SARS-CoV-2 亚变体的保护。在这项研究中提出的糖工程 Pichia pastoris 中产生 SARS-CoV-2 RBD 二聚体免疫原的策略，具有均匀的糖基化和高稳定性。RBD 抗原可以使用循环亚变体的序列进行更新。此外，小鼠实验表明，酵母产生的 RBD 二聚体疫苗诱导了强大的保护性免疫反应。这项研究提供了一种简单而有前途的方法来生产酵母衍生的 SARS-CoV-2 RBD 二聚体作为加强疫苗，并指导了在毕赤酵母中生产其他疫苗的基础。
文章链接：doi：10.1371/journal.ppat.1012487
10
研究10《Plos Pathogens》：含 HA 的 S-RBD 嵌合 mRNA 疫苗，可针对流感和 COVID-19 变体提供广泛的保护
2024年9月，高福团队发表了针对流感和COVID-19的联合疫苗研究。设计的一种编码嵌合抗原的 mRNA疫苗在小鼠模型中仔细评估了产生的体液和细胞免疫反应。此外通过同源或异源流感病毒或 SARS-CoV-2 毒株，严格验证了疫苗的保护功效。结果表明，mRNA 疫苗表现出强大的免疫原性，产生高水平和持续的中和抗体，伴随着强大而持久的细胞免疫。这种疫苗有效地为小鼠提供了针对 H1N1 或异种型 H5N8 亚型以及 SARS-CoV-2 Delta 和 Omicron BA.2 变体的全面保护。结合 mRNA 平台开发针对流感和 COVID-19 的二合一疫苗，可能会为对抗未来的大流行病提供一种多功能的方法。
文章链接：doi：10.1371/journal.ppat.1012508
11
《NPJ Vaccines》：人和小鼠血清中和 SARS-CoV-2 KP.1、KP.1.1、KP.2 和 KP.3
2024年11月，高福团队报道了 SARS-CoV-2 KP.1、KP.1.1、KP.2 和 KP.3 中和抗体滴度。在经历过bff .7/BA.5.2突破性感染或接种过二价（delta/BA.5）疫苗的参与者中，与JN.1相比，它们表现出更强的免疫逃逸，尤其是KP.1和KP.3。其次，XBB亚型突破感染增强了中和反应。HK.3-JN.1rbd -异二聚体在小鼠中诱导了针对近期流行的SARS-CoV-2亚变异株的平衡和强效的中和应答，支持替换含有JN.1或其亚变异株的COVID-19抗原。
文章链接:DOI: 10.1038/s41541-024-01016-6
12
《eBioMedicine》:Omicron BA.5 亚系引起的突破性感染后纵向免疫分析的多组学特征
2024年11月,高福团队发布了关于奥密克戎突破性感染后BTI的动态免疫特征研究。血清学分析显示，BTI 后 2 周主要器官功能受损有限，细胞免疫和体液免疫活跃，细胞因子 （CKs） 和中和抗体水平显著增加。然而，BTI 后 1 个月，器官功能参数和 CK 水平恢复到感染前水平，而中和抗体水平仍然很高。在 BTI 后 1 个月的组中发现了更多的 IgG 和 IgA 型 BCR，其中体细胞高突变较高，表明成熟度更高。与扩增的 BCR 相对应的单克隆抗体的验证突出了抗原特异性和广谱特征。研究阐明了 Omicron BA.5 亚系 BTI 后个体的动态免疫特征。BTI 后 2 周和 1 个月的强烈免疫激活、抗病毒反应、抗体成熟和类别转换可能为了解 Omicron 亚系 BTI 的致病性、免疫状态、恢复机制提供重要见解。
文章链接:doi：10.1016/j.ebiom.2024.105428
13
《PLoS Pathogens》：貉的ACE2 与 SARS-CoV-2 原型及其变体的受体结合和结构基础
2024年11月，高福团队在线发表了关于貉对SARS-CoV-2感染能力的研究。貉被认为是SARS-CoV-2 的潜在宿主。这项研究探究了貉 ACE2 （rdACE2） 与 SARS-CoV-2 原型 （PT） 及其变体的刺突蛋白受体结合域 （RBD） 的结合亲和力。结果显示，SARS-CoV-2 变体的 RBD 的结合亲和力通常低于PT RBD。通过结构和功能分析，发现氨基酸 H34 和 M82 在维持 ACE2 与不同SARS-CoV-2亚变体的结合亲和力方面起着关键作用。这些结果表明，与 SARS-CoV-2 传播率高的动物物种相比，貉对 SARS-CoV-2的易感性较低。
文章链接：doi：10.1371/journal.ppat.1012713
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