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法国真实数据证实T-DXd治疗HER2阳性转移性乳腺癌疗效显著。
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，其中HER2阳性乳腺癌因其侵袭性强、预后差而备受关注。尽管HER2靶向治疗的应用显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，但对于已经接受过多种HER2靶向治疗后疾病仍然进展的患者，有效的治疗选择十分有限。德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一种新型的HER2 ADC，由抗HER2抗体和拓扑异构酶I抑制剂组成，通过可裂解的四肽连接子连接。在DESTINY-Breast系列研究中，T-DXd已经显示出对经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者具有显著的疗效和良好的安全性。基于这些积极的结果，T-DXd在法国获得了临时使用授权（ATU），为无法参加临床试验的患者提供了早期获取这一创新药物的途径。
本研究旨在通过分析法国ATU计划中的真实世界数据，进一步评估T-DXd在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果表明，尽管法国真实世界队列中纳入患者的一般状况比DESTINY-Breast系列研究中更差，但T-DXd仍显示出与先前临床研究中报告的相似的抗肿瘤活性，并且耐受性良好，没有观察到新的安全信号［1］。本文攫取重要内容整理如下，以飨读者。
研究方法
本研究是一项真实世界早期访问计划，纳入至少接受过两线抗HER2治疗方案的HER2阳性转移性或不可切除乳腺癌患者。纳入标准包括：年龄大于18岁；患有不可切除或转移性乳腺癌；通过验证的方法（例如，免疫化学IHC或原位杂交ISH）确诊为HER2阳性肿瘤；在转移阶段至少接受过两线抗HER2治疗；基线肺成像正常；通过超声心动图或心脏核素扫描（MUGA）进行的心脏检查，左室射血分数（LVEF）≥50%；中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L。排除有需要皮质类固醇治疗的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎的病史或当前患有ILD/肺炎；临床上严重的肺损伤，例如在早期访问计划申请前3个月内发生过肺栓塞、严重的哮喘、严重的慢性阻塞性肺病、限制性肺病或胸膜积液；有累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、Sjögren综合征、结节病；既往肺切除手术史；对其他单克隆抗体有严重超敏反应史；对药物成分或非活性药物成分有超敏反应；怀孕或哺乳期妇女。
所有患者在转移阶段接受T-DXd 5.4 mg/kg静脉注射，每3周一次的单药治疗。研究从2020年9月30日开始，至2021年3月30日结束。肿瘤反应的测量在常规临床实践中进行，并由医生进行放射学评估。推荐每2个周期进行一次肿瘤测量，并优先使用RECIST 1.1版本。肿瘤反应数据由研究者自行报告。安全数据分析包括根据治疗使用协议报告的药物不良反应（ADRs）或医生自发报告的ADRs。
研究结果
患者基线特征
共有155个中心的282例医生参与了T-DXd的早期访问计划，收到539份早期访问治疗申请； 共有468例患者根据资格标准被纳入该计划； 其中459人接受了治疗。 在459例接受治疗的患者中，99.1%为女性，中位年龄为58岁。 在初次诊断时，39.3%的患者被发现有原发性转移（M1）； 所有肿瘤均为HER2阳性（85%为IHC 3+，13.9%为IHC 2+/ISH+）。 转移的主要部位是骨骼（57.3%）、淋巴结（51.6%）、肺（36.2%）、肝脏（33.1%）和脑（28.1%）。 90.4%的患者的ECOG状态为0-1。
图1 患者特征
既往接受治疗
共有342例患者接受过手术，370例患者接受过放疗。所有患者在转移阶段至少接受了两线治疗（中位治疗线数：四线）。99.8%的患者接受了曲妥珠单抗，94.8%的患者接受了T-DM1，79.3%的患者接受了帕妥珠单抗治疗。
图2 既往治疗
肿瘤评估
在160例有可用肿瘤评估数据的患者中，客观缓解率（ORR）为56.7%，12.1%的患者经历了疾病进展。在57例有可用脑肿瘤评估的患者中，颅内ORR为35.7%，5.4%的患者有疾病进展。
图3 随访期间的肿瘤评估
安全性和耐受性
在随访期间，共有97例患者中的459例接受治疗的患者经历了报告给药物警戒的不良事件。其中41个案例被认为是严重的。报告了13个死亡案例（与治疗相关，n=3；无关，n=9；未知，n=1）。三个与治疗相关的死亡原因是：整体状况改变，伴有神经功能衰竭和体重减轻；肺和心脏疾病（非ILD）；没有报告第三例死亡的原因。这97个向药物警戒报告的案例包括198个ADRs。最常见的ADRs与胃肠疾病有关（n=70；占所有ADRs的35.4%）。医生最初报告了14例ILD。总共17例（3.7%）被确定为ILD或回顾性地被认为是ILD。没有报告与ILD相关的死亡案例（医生只报告了1-3级）。
图4 随访期间的药物不良反应
研究结论
在这项早期访问计划中，纳入的患者中位年龄与DESTINY-Breast系列研究中的患者年龄相当，然而，DESTINY-Breast系列研究纳入了一般状况良好的患者，超过99%的患者表现状态为0-1；相比之下，cATU计划中有9.6%的患者表现状态为≥2。因此，法国真实世界队列与DESTINY-Breast系列研究中患者相比，cATU计划中纳入的患者的一般状况更差。但在这项早期访问计划中，T-DXd显示出与先前临床研究中报告的相似的抗肿瘤活性，并且耐受性良好，没有观察到新的安全信号。这些数据进一步证实了在法国真实世界中，T-DXd在经治HER2阳性转移性乳腺癌患者群体中的治疗效果，并支持其在临床实践中的使用。
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参考文献：
[1]Petit T, Hajjaji N, Antoine EC, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive metastatic or unresectable breast cancer: Real-life data from the temporary use authorization program in France. Cancer Med. 2024 May;13(9):e7168.
审批编号：CN-148870 有效期至：2025-12-04
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