撰文 | Qi
女性的月经周期和与之对应的小鼠的发情周期是由下丘脑-垂体-性腺轴产生的激素水平波动调节的，这些激素波动可引起子宫和乳腺等局部组织重塑和体温、血管收扩及免疫等全身改变，这些变化可能影响个体对某些治疗的反应。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy,NAC） 目前已用于治疗晚期乳腺癌（BC） 患者以及在手术前先将原发肿瘤缩小的中期BC患者，然而，即使对于具有相同分子或病理亚型的肿瘤，NAC的有效性也具有高度异质性，人们猜测发情/月经周期可能部分导致了这种差异，因为在健康个体月经周期的不同阶段，乳腺小叶上皮会发生显著的组织学变化【1, 2】，但这些周期性变化是否也在肿瘤中维持仍有待确定，以及是否可以利用这些变化来改善NAC疗效。
近日，来自荷兰癌症研究所的Jacco van Rheenen团队在Nature杂志上发表了一篇题为The oestrous cycle stage affects mammary tumour sensitivity to chemotherapy的文章，他们在此确定了发情周期是造成NAC疗效差异的重要因素，就机制而言，上皮细胞向间充质细胞的转化、血管直径减小以及巨噬细胞数量增加均与对NAC的敏感性降低相关，这些发现为未来临床研究探索最佳NAC治疗起始时间以提高化疗效果提供了重要依据。
为确认发情周期是否影响乳腺肿瘤进展，该团队将MMTV-PyMT （自发性乳腺癌） 小鼠与R26-CreERT2het;R26R-Confettihet小鼠杂交以对单个肿瘤细胞进行荧光标记，植入后通过活体显微镜 （IVM） 对同一区域的肿瘤细胞进行多日追踪。他们利用卵巢切除术来阻碍发情周期，通过观察发现发情期癌细胞增殖水平显著高于间情期。由于阿霉素、环磷酰胺和卡铂等化疗药物均针对快速增殖的细胞，因而他们假设这类药物可能在发情期更有效。为证明这点，他们分别在发情期和间情期给携带乳腺肿瘤的小鼠注射阿霉素或环磷酰胺，2-4天后获取肿瘤，流式细胞结果显示发情期的肿瘤死亡水平显著高于间情期，小鼠总生存期更长，且肺部转移也显著减少，证实发情周期对乳腺癌NAC疗效的即时和长效影响。
由于上皮-间质转化 （EMT） 是已知的导致化疗耐药的因素，他们推测间情期乳腺癌小鼠对NAC反应降低可能是由于EMT。果不其然，上皮细胞具有间充质细胞的表型和表达谱，如迁移行为增加和间充质标记物vimentin的上调。此外，他们还观察到间情期肿瘤微环境的一些改变，比如血管直径减小，可能是药物输送的限制因素，此外，巨噬细胞上调，若用抗体消耗巨噬细胞则能增强治疗反应。
为了确认在乳腺癌小鼠模型中的发现是否能转化到人类，他们对荷兰Antoni van Leeuwenhoek医院和多中心荷兰乳腺癌研究小组DIRECT试验的患者数据进行了回顾性研究【3】。他们首先排除了激素避孕的患者、怀孕患者和接受过卵巢切除术的患者，使用血清中孕酮浓度代表月经周期的不同阶段，根据标准，分别确定了17例和13例患者在孕酮水平低 （发情期） 和高 （间情期） 时开始NAC治疗。与在小鼠中的发现相似，回顾性分析显示低孕酮期 （发情期） 开启NAC治疗的患者部分和完全病理反应更普遍，且肿瘤减小更显著。在另一三阴性乳腺癌 （TNBC） 患者队列中的分析结果类似，高孕酮期启动NAC的疗效较差，即获得病理完全缓解和肿瘤缩小的病例更少。
综上，这项工作强调了发情/生理月经周期是影响乳腺癌患者对NAC治疗敏感性差异的重要因素，那么根据月经周期阶段调整NAC治疗时间是否确实可以增加乳腺癌患者的疗效？此外，在受激素变化或其他生理节律影响的其他疾病中是否存在类似的相互作用也值得进一步研究。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08276-1
制版人：十一
参考文献
1. Atashgaran, V., Wrin, J., Barry, S. C., Dasari, P. & Ingman, W. V. Dissecting the biology of menstrual cycle-associated breast cancer risk.Front. Oncol. 6, 267 (2016).
2. Ramakrishnan, R., Khan, S. A. & Badve, S. Morphological changes in breast tissue with menstrual cycle.Mod. Pathol.15, 1348–1356 (2002).
3. de Groot, S. et al. Fasting mimicking diet as an adjunct to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial.Nat. Commun.11, 3083(2020).
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