糖尿病伤口，尤其是糖尿病足溃疡 （DFU），对人类健康构成重大威胁，因为它们因血液循环不良和高血糖而受损愈合，感染风险增加，并可能出现截肢等严重并发症，所有这些都因周围神经病变和慢性炎症而加剧。大多数 DFU 的疗法和敷料一次只针对一种症状，基于透明质酸 （HA） 的自修复水凝胶在其他生物材料中脱颖而出，因为它们能够覆盖不规则的伤口表面、保持湿润的环境、破裂时自我修复，并表现出优异的生物相容性。这些自愈水凝胶可以修复运动造成的损伤，并在愈合过程中恢复功能特性。这些水凝胶还可以用作治疗递送载体和组织再生系统。
糖尿病 （DM） 是影响全球数百万人的最常见疾病。这种疾病的机制是复杂和多因素的，受环境、健康和生活方式的影响。然而，DFU 构成了巨大的威胁。足部某些区域血液供应不足和压力增加会导致下肢溃疡，其病理生理学比正常伤口不同。与具有较高微生物载量和较长炎症期的 DFU 相比，正常伤口愈合的可能性更高。根据伤口从浅表到骨骼的深度，DFU 可分为 0 级到 4 级，其中 0 级代表溃疡仅至浅表水平，4 级代表存在坏疽，截肢仍然是唯一的治疗方法。本综述总结了基于 HA 的自修复水凝胶在糖尿病伤口愈合中的潜力。
图1.与糖尿病伤口相关的并发症的示意图。
糖尿病伤口愈合也包含四个伤口愈合阶段，但这四个阶段被拉伸，会使 DFU 在某个阶段停留的时间更长。DFU 复杂的病理生理学涉及阻碍伤口恢复的神经性、血管、免疫学和代谢因素。图 1 突出显示了 DFU 愈合所涉及的所有并发症，使其成为慢性伤口。DFU 的伤口愈合对于防止持续感染至关重要，尤其是在免疫系统已经受损的情况下。由于糖尿病伤口面临巨大的病理生理并发症和大量的细菌负荷，有时 DFU 的病情会恶化，感染可能会从浅表溃疡扩散到深部骨骼感染（图1）。
图2.糖尿病伤口愈合策略的示意图。
糖尿病伤口的多因素病理生理学使它们成为一项临床挑战。这些伤口的愈合率很低，而且对感染的易感性很高，导致住院时间延长，患者的生活质量下降。旨在实现伤口愈合、预防感染和截肢的策略将在下面讨论。DFU 的标准管理包括清创、血糖控制、血管评估、卸载、智能伤口敷料和皮肤替代品等方法。图 2 总结了糖尿病伤口愈合采用的策略，包括清创术、血糖控制、血管评估、卸载、皮肤替代品和水凝胶敷料。传统的伤口敷料通常存在局限性，例如渗出液吸收不足、需要频繁更换、去除吸收垫时有二次伤害的风险以及任何负载药物在伤口部位爆裂释放。在这方面，HA 因其卓越的特性而成为水凝胶制备的关键材料，尤其是用于伤口愈合应用。基于 HA 的智能水凝胶可以设计为提供自我修复、可注射性、生物相容性和生物降解性，以及抗菌、抗炎和伤口愈合活性。这些特性使 HA 成为制造智能伤口敷料的重要组成部分，为伤口护理提供了一种全面的方法（图2）。
图3. 透明质酸在生物医学领域应用的示意图。
HA 具有固有的生物相容性、粘弹性、生物降解性和非免疫原性，是合成具有所需刚度、形态和生物活性的水凝胶的理想起始材料，使其特别适用于糖尿病伤口愈合应用。已知 HA 与透明粘附素TNF刺激的基因6（TSG-6）相互作用，提供抗炎特性。TSG-6被促炎介质（如IL-1和TNF-α）激活，导致其被成纤维细胞和其他炎症细胞表达。富含 HA 的水凝胶可以保留TSG-6蛋白，从而通过负反馈机制抑制中性粒细胞迁移和纤溶酶活性。此外，HA 具有高生物活性和与 CD44 相互作用的能力，CD44 是内皮细胞表面受体。这些相互作用在促进细胞增殖、增强胶原蛋白沉积、增加血管生成和支持皮肤再生中的再上皮化方面起着至关重要的作用。HA 聚合物以不同的长度存在，每种分子量在伤口愈合的不同阶段发挥着不同的作用。低分子量 HA 促进促炎介质的释放，而高分子量 HA 与抗炎反应有关。如图 3 所示，HA 已被用作治疗干眼症的粘性补充剂，并用作皮肤病学和护肤化妆品配方中的关键成分，还有许多基于 HA 的产品提供了其治疗潜力。
图4.HA 基水凝胶的自修复特性。
水凝胶的自修复特性至关重要，无论是否需要外部触发，它们都可以在外力造成损坏后恢复其原始特性。这种自愈能力取决于分子水平的物理和化学过程或两者的结合。图 4 展示了 HA 基水凝胶中自修复特性的引入及其通过不同方法的总结。物理自愈涉及形状记忆效应、相分离、链间扩散和超顺磁性纳米粒子的掺入等机制。在超顺磁性纳米粒子中，当遇到磁场时，由于磁滞损耗、布朗运动会产生局部热量。这增加了聚合物链的流动性，使水凝胶能够自我修复。化学自愈是通过引入动态共价键来实现的。此外，水凝胶中的自愈过程可以根据对外部刺激的需要分为两种类型。自发性自愈发生在没有任何外部触发的情况下，而非自发性自愈需要温度、pH 值、电、磁、压力、气体、葡萄糖浓度或光等刺激。许多外部刺激，如高葡萄糖浓度、高 ROS、碱性 pH 值和低氧环境，天然存在于糖尿病伤口部位，可用于设计自愈水凝胶。
图5.基于 HA 的自修复水凝胶作为药物递送剂和具有许多特性的多因素响应水凝胶的示意图。
基于 HA 的水凝胶充当药物和生物活性分子的有效和智能递送系统，因为它们可以根据制造中使用的交联策略对各种物理和化学信号做出反应。因此，小分子、药物、生长因子等活性成分的掺入。自修复可注射水凝胶具有独特的特性，能够将治疗药物靶向递送至细胞或组织。图 5 总结了小分子、药物、纳米颗粒的掺入以及基于 HA 的智能响应水凝胶的生成，其中包括：小分子和药物递送、纳米颗粒 （NP） 递送、细胞/干细胞递送、抗菌肽递送和细胞器和细菌递送等。
图6.通过席夫碱键和硼酸酯键合成的自修复水凝胶，具有抗菌、抗炎和促进伤口愈合活性。
糖尿病伤口是炎症期延长较长的慢性伤口。这些 DFU 伤口的特点是难以愈合的伤口，包括分子功能障碍、ECM 破坏、坏死组织和血液供应受损。据报道，许多基于 HA 的自修复水凝胶通过结合干细胞方法、益生菌、NP 等来治疗糖尿病伤口。细菌感染是导致伤口愈合过程受损的主要因素之一，在严重的情况下，这些感染会发展为糖尿病足败血症。因此，开发具有抗菌活性的水凝胶变得必要。如图 6 所示，研究人员使用光热和纳米颗粒协同灭菌制造了一种基于双响应 HA 的自修复水凝胶，该水凝胶还负载了茶多酚银纳米颗粒。
糖尿病是全球面临的主要挑战和快速增长的疾病之一，导致糖尿病伤口愈合不良的病理生理学改变仍然是一个主要的临床问题。对基于 HA 的自修复水凝胶进行的大量研究证明，这些水凝胶由于易于化学修饰以及可调的物理、化学、机械性能、内在能力和生物活性，是糖尿病伤口愈合的有前途的候选者。此外，基于 HA 的水凝胶具有原位凝胶形成、可注射性、自愈性、生物降解性、免疫调节等优点，以及作为纳米颗粒、生长因子、小分子、药物和干细胞的递送载体的能力。基于 HA 的水凝胶研究的主要挑战涉及对调节不同愈合阶段的各种细胞事件之间的探索。原位形成的可注射水凝胶也有可能用作个性化水凝胶，因为水凝胶前体可以很容易地注射到伤口部位，知道伤口的深度或浅表。此外，用于光热/光动力疗法的加载纳米颗粒和纳米酶代表了 DFU 愈合的重大突破。
近期，该研究成果以“Hyaluronic Acid-Based Self-Healing Hydrogels for Diabetic Wound Healing”为题发表于学术期刊《Advanced Healthcare Materials》，论文第一作者为Anish Chhillar，通讯作者为印度理工学院Amit Jaiswal。
来源：抗菌抗污材料前沿
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