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前言

肺癌位居我国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%[1]。在NSCLC中，人表皮生长因子受体2（HER2）基因变异类型包括突变（2%~4%）、扩增（10%~20%）和过表达（6%~35%）[2]。HER2变异的肿瘤表现出较强的转移能力和浸润能力，传统化疗方案对其生存改善有限。近年来，抗体偶联药物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的不断涌现，为更多HER2变异NSCLC患者带来治疗曙光。今年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会、世界肺癌大会（WCLC）、美国癌症研究协会（AACR）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会等国际大会上公布了该领域中多项重磅研究进展。值此岁末年初之际，医脉通特邀南昌大学第二附属医院刘安文教授盘点2024年度HER2变异NSCLC治疗新进展，以启新思。

HER2突变NSCLC治疗新进展

01.

HER2-ADC药物

德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，简称T-DXd）

DESTINY-Lung02研究是一项全球多中心、随机双盲、非对照临床研究，旨在评估5.4mg/kg和6.4mg/kg剂量的T-DXd治疗HER2突变晚期NSCLC经治患者的疗效和安全性。基于既往公布的研究结果[3-4]，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准T-DXd用于HER2突变晚期NSCLC的后线治疗。在2024 ASCO年会上，DESTINY-Lung02研究公布其最终分析结果，5.4mg/kg、6.4mg/kg组确认的客观缓解率（cORR）均超50%，且中位无进展生存期（PFS）分别达10.0个月和12.9个月，中位总生存期（OS）分别为19.0个月和17.3个月[5]。安全性方面，未出现新的安全性信号，相较于6.4 mg/kg组，5.4mg/kg组中药物相关间质性肺病（ILD）/肺炎发生率更低（14.9% vs. 32.0%），且出现停药、剂量减少和用药中断的比例更低，具有更好的安全性，因此成为HER2突变晚期NSCLC经治患者的推荐剂量。

表1 DESTINY-Lung02研究疗效结果汇总

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图1 DESTINY-Lung02研究中两剂量组OS生存曲线

DESTINY-Lung05研究是DESTINY-Lung02研究的中国桥接试验，探索了5.4mg/kg T-DXd在既往经治的HER2突变晚期NSCLC中国患者中的疗效与安全性。在2024年AACR大会上，DESTINY-Lung05公布的结果与全球队列一致，独立中心审查（ICR）评估的cORR为58.3%，ICR评估的中位PFS尚未达到，12个月PFS率为55.1%。安全性方面，大多治疗相关不良事件（TRAEs）可控可管理，药物相关ILD发生率为9.7%，且大多为1-2级，无5级ILD事件发生[6]。该研究验证了T-DXd在中国人群中的疗效，为T-DXd应用于中国临床实践提供重要循证依据。基于DESTINY-Lung02/05研究数据，国家药品监督管理局（NMPA）于2024年10月份正式批准T-DXd单药用于治疗HER2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC患者。同时，2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》已将T-DXd列为HER2突变NSCLC后线治疗Ⅱ级推荐[7]。

表2 DESTINY-Lung05研究中经ICR确认的最佳客观缓解

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图2 DESTINY-Lung05研究中经ICR评估的PFS

T-DXd单药在HER2突变NSCLC后线治疗中展示出其疗效优势，目前Ⅲ期DESTINY-Lung04研究正在开展，积极探索T-DXd单药对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗HER2突变晚期NSCLC的疗效与安全性，初步研究结果预计将于2025年公布。

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图3 DESTINY-Lung04研究设计

2024年欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤大会（ESMO IO）上，一项评估T-DXd联合帕博利珠单抗在HER2阳性或HER2突变NSCLC患者中疗效及安全性的Ib期研究（DS8201-A-U106）公布其中期分析结果。在HER2突变NSCLC患者中，T-DXd联合帕博利珠单抗的cORR为66.7%，mDoR为15.1个月，mPFS为11.3个月，初步安全性与各药物已知特性一致，且总体上可控[8]。T-DXd联合免疫治疗后相比单药疗效有所提高，期待在更大样本量的研究中验证。

GQ1005

GQ1005是一种靶向HER2的新型ADC药物，2024年WCLC公布其I期研究的初步结果。结果显示，在纳入的50例晚期HER2突变NSCLC患者中，52%的患者既往接受过≥2种抗肿瘤治疗，7例（14.0%）患者出现≥3级TRAEs。此外，在进行疗效评估的40名患者中，cORR为20.0%， mPFS为7.23个月[9]。上述结果为GQ1005首次人体试验的初始数据，期待未来更多研究结果公布。

SHR-A1811

SHR-A1811在HER2变异晚期NSCLC经治患者的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示，在4.8mg/kg队列（N=43）中，SHR-A1811治疗所带来的ORR为41.9%， mPFS为8.4个月，ILD发生率为11.6%[10]。SHR-A1811在HER2突变NSCLC患者中显示出一定的疗效，还需更大样本量研究的验证。

BB-1701

2024年ESMO年会上，公布了BB-1701治疗HER2突变/扩增的晚期NSCLC经治患者Ⅱ期研究的初步结果。研究纳入46名患者，其中87%的患者为HER2基因突变。在进行疗效评估的36名患者中，15名患者获得部分缓解（PR），ORR为41.7%。安全性上，≥3级TEAEs为贫血、肝功能异常、周围神经病变、肺炎、咯血[11]。BB-1701在HER2突变的晚期NSCLC经治患者中展示出初步疗效，期待后续更多研究数据公布。

02.

HER2-TKI

BAY 2927088

2024年WCLC上，公布了BAY 292708治疗既往接受过系统治疗但TKI初治的HER2突变NSCLC的I/Ⅱ期SOHO-01研究扩展队列结果。在进行疗效评估的43名患者中，cORR为72.1%，mPFS为7.5个月。安全性方面，95.5%的患者报告了TRAEs，其中40.9%的患者出现≥3级TRAEs[12]。BAY 292708在HER2突变NSCLC中展示出积极的抗肿瘤活性，评估BAY 2927088作为晚期HER2突变NSCLC患者一线治疗的疗效和安全性的全球性Ⅲ期临床试验SOHO-02研究正在进行中，期待更大样本量数据的验证。

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图4 SOHO-01研究中研究者评估的ORR

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图5 SOHO-01研究中PFS数据

Zongertinib（BI 1810631）

2024年WCLC公布了Beamion LUNG-1研究Ib期队列1的结果，Zongertinib治疗HER2突变NSCLC，经BICR评估的cORR为66.7%，≥3级TRAEs为17%[13]。2024年ESMO Asia再次更新了该队列数据，经BICR评估的cORR为71%，6个月PFS率为69%[14]。Zongertinib在HER2突变NSCLC中展示出良好的抗肿瘤活性，且不良反应可控，生存数据有待进一步成熟。Zongertinib目前获得FDA以及中国药品审评中心（CDE）授予的“突破性治疗”认定，Beamion LUNG-2全球Ⅲ期研究正在进行当中，旨在对比zongertinib与标准治疗用于HER2突变晚期NSCLC一线治疗的疗效和安全性，期待更多研究数据的公布。

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图6 Beamion LUNG-1研究中120mg Zongertinib组的肿瘤缓解

HER2过表达NSCLC治疗新进展

既往DESTINY-Lung01研究已初步探索了T-DXd在HER2过表达（IHC 2+或3+）NSCLC患者中的疗效与安全性，5.4mg/kg剂量组经ICR评估的 cORR 为 34.1%，中位 PFS 为 6.7 个月，中位 OS 为 11.2 个月[15]。其中 IHC 3+ 亚组人群显示出更优的疗效，ORR 达到 53%，mPFS为7.5个月，mOS达12.5个月，且展示出良好安全性[15-16]。基于这一数据以及DESTINY-PanTumor02和DESTINY-CRC02研究中疗效结果，T-DXd已获得FDA批准用于治疗HER2阳性（IHC 3+）晚期经治实体瘤（包括NSCLC）。一项评估T-DXd治疗中国HER2过表达肿瘤患者的有效性和安全性的多中心、开放性II期研究DESTINY-PanTumor03正在进行中。

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图7 DESTINY-PanTumor03研究设计

为进一步评估T-DXd在HER2过表达（IHC 2+或3+）晚期NSCLC患者中疗效与安全性，一项开放标签、多中心、Ⅰb期、分阶段临床试验DESTINY-Lung03研究积极开展。2024年WCLC公布该研究第一部分T-DXd单药治疗的疗效和安全性数据。结果显示，使用T-DXd治疗的ORR为44.4%，DOR为11个月，显示出深度且持久的疾病缓解，PFS为8.2个月，OS为17.1个月。安全性方面，未发现新的安全性信号[17]。

表3 DESTINY-Lung03研究疗效结果汇总

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图8 DESTINY-Lung03研究的PFS和OS数据

此外，T-DXd联合治疗在HER2表达人群中也做了相应探索。今年ESMO IO大会上，DS8201-A-U106研究中期分析结果显示，T-DXd联合帕博利珠单抗在HER2阳性NSCLC患者（IHC 1+、2+或3+）中的cORR为54.5%，mDoR为20.2个月，mPFS为15.1个月。初步安全性与各药物已知特性一致，且整体可控[7]。T-DXd联合帕博利珠单抗在HER2阳性（IHC 1+、2+或3+）NSCLC患者中展示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，后续大样本的研究结果值得期待。

总结

春华秋实、岁物丰成，2024年HER2变异晚期NSCLC治疗领域进展颇丰，多项HER2-ADC和TKI研究数据公布，掀起了该领域研究的新浪潮。基于DESTINY-Lung02/05研究，T-DXd成功获批HER2突变晚期NSCLC后线治疗的适应症，成为我国首个且目前唯一获批用于NSCLC的ADC药物，引领我国肺癌治疗迈入ADC药物时代。同时，更多HER2-ADC药物（如GQ1005、SHR-A1811、BB-1701）正在研究中，有望进一步丰富HER2突变晚期NSCLC患者的治疗选择。新型HER2-TKI药物（如BAY 2927088、Zongertinib）的Ⅰ/Ⅱ期研究展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，且Ⅲ期研究正在进行中，未来或将重塑HER2突变NSCLC的治疗格局。在HER2过表达NSCLC治疗中，T-DXd进行了单药及联合治疗的积极探索，期待更多数据发布。道阻且长、行则将至，相信随着研究不断推进，更多HER2变异患者将迎来治疗新希望。

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- 刘安文 教授 -

  • 南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊治中心主任

  • 南昌大学第二临床医学院肿瘤教研室主任

  • 江西省医学会肿瘤内科学分会主任委员

  • 江西省研究型医院学会肿瘤学分会主任委员

  • 江西省医学会第五届肿瘤学分会委员会副主任委员

  • 江西省抗癌协会第六届理事会副理事长

  • 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会第七届肺癌专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会放疗专业委员会委员

  • 主持国家自然科学基金5项，省级重点课题5项，发表SCI论文50余篇

参考文献：（向上滑动阅览）

[1] Chen Z, Fillmore CM, Hammerman PS, et al. Non-small-cell lung cancers: a heterogeneous set of diseases. Nat Rev Cancer, 2014, 14(8): 535-546.

[2] Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015;87(3):220-225.

[3] K, Sang-We K, Kubo T, et al: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (Pts) with HER2-mutant metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim results from the phase 2 DESTINYLung02 trial. Ann Oncol 33:S1422, 2022 abstr LBA55.

[4] Janne P, Goto Y, Kubo T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Patients with HER2-Mutant Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results of DESTINY-Lung02. 2023 WCLC. MA13.10.

[5] Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. 8543.

[6] Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. Abstract CT248/7,2024 AACR.

[7] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024版）》

[8] Antoine Italiano, et al. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) and Pembrolizumab in Immuno-Oncology (IO)-Naive HER2-Expressing or HER2-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Interim Analysis of a Phase 1b Study. 2024 ESMO IO, 118MO.

[9] C. Zhou, et al. Preliminary Results from a FIH Study of GQ1005, A Novel HER2-ADC, in Patients with Advanced HER2-Expressing Solid Tumors and HER2-Mutated NSCLC. 2024 WCLC, OA16.04.

[10] Li Z, Song Z, Hong W, et al. SHR-A1811 (antibody-drug conjugate) in advanced HER2-mutant non-small cell lung cancer: a multicenter, open-label, phase 1/2 study. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):182. Published 2024 Jul 15.

[11] C. Zhou, et al. A phase II study to evaluate the efficacy and safety of BB-1701 in advanced or metastatic NSCLC patients with HER2 mutation/amplification. 2024 ESMO, 1296P.

[12] Le X, Girard N, Janne PA, et al. Safety and effcacy of BAY 2927088 in patients with HER2-mutant NSCLCexpansion cohort from the phase 1/1I SOHO-01 study. Presented at the 2024 IASLC World Conference on LungCancer; San Diego, CA, September 7-10, 2024. PL04.03

[13] G. Ruiter, et al. Primary Phase Ib Analysis of Beamion LUNG-1: Zongertinib (BI 1810631) in Patients with HER2 Mutation-Positive NSCLC. 2024WCLC. PL04.04.

[14] Noboru Yamamoto, et al. Zongertinib in patients with HER2-mutant NSCLC: Updated analysis of beamion LUNG-1. 2024 ESMO Asia. LBA5.

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[16] Egbert Smit, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients (pts) with HER2-overexpressing (HER2-OE) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the DESTINY-Lung01 trial. 2022 ESMO Abstract 975P.

[17] Planchard D, Kim HR, Suksombooncharoen T, et al. Trastuzumab Deruxtecan Monotherapy in Pretreated HER2-overexpressing Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer: DESTINY-Lung03 Part 1.2024 WCLC. OA16.05.

撰写：Cynthia

审校：Cynthia

排版：Yian

执行：Babel

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