导读：免疫检查点抑制剂是癌症治疗领域的重大突破之一，其能够激活大量T细胞来发挥强大的抗肿瘤效应。以PD-1/PD-L1、CTLA-4为靶点的几种免疫检查点抑制剂目前被批准用于多种实体瘤治疗，为患者提供了显著的临床益处。然而，仍有患者对免疫检查点抑制剂反应不完全或没有反应，肿瘤组织中发生的新突变、新抗原，可能是导致其对治疗无效的关键原因。
基于个体化新抗原的疗法有望解决这一未被满足的临床需求。mRNA-4157(V940)是Moderna与Merck公司合作开发的一款个体化新抗原疗法（Individualized Neoantigen Therapies, INT），与K药联合使用时显示出临床益处，目前mRNA-4157(V940)针对于不同癌种的2期和3期临床试验正在进行中，有望成为首款获批的mRNA癌症疫苗。
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mRNA-4157概览
mRNA-4157/V940是一种由LNP包封的mRNA癌症疫苗。其中mRNA序列编码多达34种个体化癌症新抗原，该抗原序列的获得是算法和癌症组织测序的结合。从患者身上采集肿瘤活检样本和正常血液样本（新抗原存在于个体的肿瘤组织中，但在正常非癌组织中不表达或以低水平表达），通过二代测序鉴别新抗原突变和主要组织相容性复合体（MHC），随后基于算法将最多34种新抗原用于mRNA疫苗的设计。
根据美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, NCI）检测，mRNA-4157包含了41%的CD8+或CD4+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）识别的新抗原。其中61%（18/29）的患者接受的疫苗中至少包含了一个具CD8+或CD4+TIL反应活性的新抗原；28%（8/29）的患者在设计疫苗时包含了所有与已证实的CD8+或CD4+TIL反应活性相关的新抗原。
图1mRNA-4157/V940中新抗原的获取
在I期临床试验中，mRNA-4157被证明具有良好的安全性和耐受性，同时观察到mRNA-4157与PD-1/PDL1抑制剂K药联合使用可诱导新抗原特异性T细胞的临床反应。I期试验纳入的患者人群包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌、转移性皮肤鳞状细胞癌、膀胱癌等实体瘤患者。
在一项纳入黑色素瘤患者的2b期临床试验中，mRNA-4157联合K药将患者的复发或死亡风险降低了49%，远处转移或死亡风险降低了62%，2.5年无复发生存率为74.8%。根据以上研究结果，mRNA-4157联合K药用于完全切除后高危黑色素瘤患者的辅助治疗，被美国FDA授予突破性疗法认定，并被欧洲药品管理局授予优先药物计划。
目前mRNA-4157用于多个癌种的2/3期、全球多中心临床试验正在进行中，包括黑色素瘤（NCT05933577）、非小细胞肺癌（NCT06077760）、皮肤鳞癌（NCT06295809）等。
图2Moderna mRNA-4157/V940临床研究进展
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mRNA-4157专利解析
Moderna在专利WO2020/097291中描述了个性化肿瘤mRNA疫苗的设计和评估方法。Moderna开发的癌症疫苗组合物由编码34个肽表位的mRNA组成，其中29个是MHC I类表位，5个是MHC II类或MHC I类和II类表位。专利列举了两种示例：这些肽表位为个性化癌症抗原（3至20个肽表位）或癌症热点抗原（KRAS G12突变或KRAS G13突变，或两者同时存在）。每个肽表位包含8-31个氨基酸，肽表位以串联抗原的形式出现，肽之间直接连接、或使用单个氨基酸接头、短肽接头连接。抗原的串联排列中需注意在肽边界产生的假表位。
肿瘤新抗原的选择主要利用下一代测序（NGS）技术，将患者肿瘤组织的转录组数据与外显子组序列信息进行比较，以识别患者特异性和肿瘤特异性突变。血液样本作为胚系（未突变）参考。血液样本的全外显子组测序（WES）结果用于确定受试者的人类白细胞抗原（HLA）类型。专利还介绍了识别表位的免费或商业化数据库（例如 Fonza Epibase、对位），这类工具可用于预测靶抗原蛋白中最具免疫原性的表位。然后在人HFA panel中合成和筛选选定的肽，并使用最具免疫原性的序列来构建编码肽表位的核酸。整体而言，免疫原性是选择最优新表位的重要参考。
图3 专利列举的肿瘤新突变
mRNA修饰和制剂方面，该mRNA是一种化学修饰的mRNA，包封在脂质纳米颗粒（LNP）中。专利列举的LNP各脂质及参考的摩尔比范围为：约20%~60%的可电离氨基脂质、约5%~25%的磷脂DSPC、约25%~55%胆固醇、0.5%~15%的PEG修饰脂质（PEG-DMG）。
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结语
Moderna在mRNA设计、递送和应用领域具有全面的专利布局，产品组合专注于RNA修饰和稳定，以及mRNA编码的免疫调节剂和抗原。在肿瘤免疫疗法方面，Moderna目前保留了2个关键管线，一是本文介绍的个体化肿瘤疫苗mRNA-4157/V940，最快已进展至临床III期；二是免疫检查点疫苗mRNA-4359，处于II期临床阶段。其中，mRNA-4157进展最快，有望成为第一款获批用于癌症患者的mRNA疫苗。
参考文献
[1] Zhong S, Breton B, Zheng W, McFadyen I, Hopson K, Frederick J, et al. Bioinformatics algorithm of mRNA-4157 identifies neoantigens with pre-existing TIL reactivities in colorectal tumors. Cancer Res 2020;80(16_Supplement):6539.
[2] Lang F, Schrörs B, Löwer M, Türeci Ö, Sahin U. Identification of neoantigens for individualized therapeutic cancer vaccines [published correction appears in Nat Rev Drug Discov. 2024 Feb;23(2):156.
[3] WO2020/097291.
[4] www.modernatx.com
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撰写| 工程菌星球
校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea
编辑 设计| Alice
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