2024年5月16日，FDA加速批准安进DLL3/CD3双抗Tarlatamab上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），商品名为Imdelltra。2024年12月29日，恒瑞医药发布公告，将DLL3 ADC新药SHR-4849大中华区外全球权益授权给IDEAYA Biosciences。
靶点DLL3是Notch信号通路的重要分子，除小细胞肺癌，还在多种肿瘤广泛表达。
The Oncologist, 2022, 27, 940–951
Notch 信号通路
配体与受体
Notch 受体包括 NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3 和 NOTCH4，其跨膜配体有 DLL1、DLL3、DLL4、JAG1 和 JAG2。
DLL1、DLL4、JAG1 和 JAG2 是激动性配体，DLL3 是异常配体，可拮抗 DLL1 - Notch 信号。
信号通路
配体与受体结合后，Notch 受体经 ADAM10/17 和 γ - 分泌酶依次剪切，产生 NECD、NTMD 和 NICD，NICD 进入细胞核与 CSL 和 MAML 结合，激活靶基因转录，即经典 Notch 信号通路；非经典信号通路包括 NTMD 依赖的 RAC1 激活、NICD 依赖的 NF - κB 激活和 ATM 抑制等。
Curr Opin Cell Biol. 2023
转录调控与修饰
经典 Notch 信号诱导 NICD/CSL 靶基因如 BMI1、CCND1、CD44 等的上调，其表达受 Notch 信号激活模式、靶基因表观遗传状态和其他转录因子可用性影响。NICDs 会发生磷酸化、泛素化和 PARylation 等翻译后修饰，以调节其稳定性和细胞内定位，进而微调细胞内 Notch 信号。
Notch 信号在肿瘤中的作用
信号异常激活或失活
在多种肿瘤中，Notch 信号分子改变频繁，如在 T_ALL、部分胃癌、食管癌等中激活，在小细胞肺癌、鳞状细胞癌等中失活。激活原因包括功能获得性（GoF）NOTCH 改变、转录或表观遗传改变等；失活原因包括功能缺失性（LoF）NOTCH 改变、转录抑制等。
对肿瘤细胞的影响
Notch 信号激活可通过多种途径促进肿瘤细胞增殖、存活和体内肿瘤发生，也可通过某些机制抑制肿瘤细胞增殖和存活，具有双向调节作用。在不同肿瘤中，Notch 信号的致癌或抑癌作用取决于肿瘤类型和阶段，如在 NSCLC 中致癌，在 SCLC 中抑癌。
Notch 信号在肿瘤微环境中的作用
与其他信号通路的相互作用: 肿瘤微环境中的细胞通过多种方式相互通信，Notch 信号与 FGF 和 WNT 信号通路相互作用，共同调节肿瘤微环境，维持肿瘤干细胞特性，影响肿瘤增殖。
对肿瘤血管生成和转移的调节: 肿瘤血管生成过程中，Notch 信号通过多种机制调节血管内皮细胞的行为，影响肿瘤血管生成和转移，其作用具有环境依赖性。
对免疫细胞的影响 ：Notch 信号参与免疫细胞的发育和稳态，在肿瘤微环境中，其介导的免疫调节更为复杂，与多种信号通路相互作用，影响免疫细胞功能，如促进肿瘤免疫逃逸。
针对 Notch 信号通路的治疗药物
J Hematol Oncol. 2023
γ - 分泌酶抑制剂
如 AL101、MRK - 560 等，可阻断 Notch 受体的加工，但存在一定副作用，如腹泻、疲劳等，部分药物因疗效有限或毒性问题在临床试验中失败或终止。
抗体药物
包括抗 DLL4、抗 NOTCH1 和抗 NOTCH2/3 单克隆抗体等，在临床试验中耐受性相对较好，但心血管毒性等副作用限制了其应用，单药治疗有效率较低。
双特异性抗体等
如针对 DLL3 的 Rova-T 等，在临床研究中显示出一定疗效，但也面临如耐药性等问题。除已上市的Tarlatamab，还有多个DLL3XCD3在不同阶段临床，如勃林格殷格翰DLL3/CD3双抗BI 764532用于治疗复发性/难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）和其他复发性/难治性神经内分泌癌患者的II期临床试验获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心批准。
参考文献
Diego Luigi Cortinovis et al, Harnessing DLL3 inhibition: From old promises to new therapeutic horizons, Front Med (Lausanne). 2022 Dec 1:9:989405. doi: 10.3389/fmed.2022.989405.
James Yao ,DLL3 as an Emerging Target for the Treatment of Neuroendocrine Neoplasms,The Oncologist, 2022, 27, 940–951
Charles M Rudin et al, Emerging therapies targeting the delta-like ligand 3 (DLL3) in small cell lung cancer, J Hematol Oncol. 2023 Jun 24;16(1):66. doi: 10.1186/s13045-023-01464-y.
Freddy Suarez Rodriguez et al, Mechanical regulation of the Notch signaling pathway, Curr Opin Cell Biol. 2023 Dec:85:102244. doi: 10.1016/j.ceb.2023.102244.
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