RISE升板大家谈 | 北大第一医院王文生教授：血液疾病中血小板减少症的管理策略|itp|免疫|全国肿瘤|北大第一医院|治疗|血小板减少症|血液疾病

随着精准医学理念在血液病领域的深入实践，血小板减少症的诊疗模式正经历革命性变革。作为以外周血小板计数<100×10⁹/L为特征的重要出血性疾病，原发免疫性血小板减少症（ITP）和肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）临床上较为多发。在血液疾病精准诊疗快速发展的当下，血小板减少症地个体化分层管理已成为临床核心策略，药物的管理也更加完善和规范。不同类型的血小板减少症患者，应匹配怎样的策略？北京大学第一医院王文生教授在本期“RISE升板大家谈”中进行详细讲解。

Q:随着国内外对原发免疫性血小板减少症（ITP）发病机制和治疗领域的不断探索，目前ITP的临床诊疗受到广泛关注，可否请您分享下ITP的诊疗经验？

ITP是临床最为常见的获得性自身免疫性出血性疾病，其致病机制复杂，目前尚未阐明，最新研究表明B细胞和T细胞失调可能起到核心作用[1]。据估计，ITP的年发病率约为3/10万人，近年来发病率有所增加，特别是在年轻女性和老年男性中[2-4]。大多数成人病例（约80%）被归类为原发性ITP[5]，20%的病例可归因于继发原因，如药物治疗或并发疾病（系统性红斑狼疮或慢性感染等）[6-7]。

ITP的治疗强调遵循个体化原则，鼓励患者参与治疗决策。ITP的治疗目标是在治疗措施不良反应最小化的基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件，而非要求血小板计数恢复正常，此外还需兼顾优化患者健康相关生活质量。ITP的治疗时机：当血小板≥ 30×109/L、无出血表现且不存在增加出血风险的因素，可随访观察；若患者有活动性出血症状，不论血小板减少程度，都应开始治疗；若患者年龄＞60岁、有其他合并症及接受抗凝治疗的患者，要求维持更高水平的血小板计数。

ITP的一线治疗：糖皮质激素目前仍是新诊断ITP患者的标准初始治疗药物，与常规剂量泼尼松(PDN)方案相比，大剂量地塞米松(HD-DXM)起效快，但在持续反应率、严重出血改善方面两者无明显差异。

ITP的二线治疗：对于一线治疗失败或激素依赖的患者，需考虑或切换至二线治疗。目前二线治疗措施主要包括重组人血小板生成素（rhTPO）、血小板生成素受体激动剂类药物（TPO-RAs）、利妥昔单抗、脾切除。

临床实践中，20% ITP患者对一线治疗无效，70-90%患者在糖皮质激素减量或停药后复发[8-9]，进入二线治疗阶段，二线治疗以TPO-RAs类药物应用最为广泛，目前国内获批用于ITP治疗的TPO-RAs药物包括阿伐曲泊帕、艾曲泊帕、海曲泊帕、罗米司亭，然而这些TPO-RAs之间的临床数据有限，尚无头对头对比的研究或资料可供参考。从结构看，艾曲波帕、海曲泊帕均存在酰肼结构，易与金属阳离子发生螯合，一旦形成螯合物，结构便十分稳定，很难解离，导致血液中药物暴露量显著降低。同时，艾曲波帕的联苯基团和海曲泊帕的呋喃环均存在潜在的肝毒性风险，而阿伐曲波帕没有金属螯合基团和潜在肝毒性基团，无饮食限制，保证药效的同时兼顾了安全性和便利性。2023年阿伐曲泊帕治疗成人慢性ITP的中国Ⅲ期主要研究结果公布[10]，阿伐曲泊帕治疗6周后血小板计数达到≥50 × 109的患者比例高达77.1%，显著优于安慰剂7.7%，且研究期间接受阿伐曲泊帕的平均累积血小板反应时间为15.3周。阿伐曲泊帕总体耐受性良好，在核心治疗期间没有因治疗相关不良事件而中断治疗，也没有治疗相关的严重不良事件报道。

基于TPO-RAs在ITP治疗中的广泛使用，2023年来自中欧8个国家的ITP高级血液学专家对于TPO-RAs二线治疗成人ITP患者的7项声明达成了共识[11]，主要内容如下：①推荐TPO-RAs作为慢性ITP患者二线治疗的优选，包括既往使用糖皮质激素或免疫球蛋白治疗无效患者(证据I，A级)。ITP治疗目标应该个性化，追求达到“安全的”血小板计数，而非追求一定达到血小板计数正常。②对于新诊断的ITP（＜3个月）或持续性ITP（3-12个月）患者，二线治疗使用TPO-RAs可获得与慢性ITP患者（＞12个月）相同的疗效和安全性（证据III，B级）。③慢性ITP患者可考虑更换TPO-RA，当TPO-RA治疗无效或失去应答、发生不良事件、血小板波动、使用不便（证据III，B级）。④对于血小板计数持续超过100×109/L（CR），使用TPO-RAs至少12个月无出血，且无其他同期治疗的ITP患者，应考虑采用TPO-RAs减量/停药方案（证据级别V，D）。⑤对于有特定饮食需求的ITP患者，二线治疗使用阿伐曲泊帕或罗米司亭可能比艾曲泊帕更好(证据水平II，B)。⑥对于慢性ITP合并肝功能损伤的患者，肝毒性极低的TPO-RAs如阿伐曲泊帕可能更好(证据级别II，B)。⑦在极少情况下，TPO-RAs可能会被考虑用于个别妊娠晚期ITP患者的暂时超说明书适应症使用（例如，对于严重、难治性ITP或有类固醇和IVIG禁忌症的患者）（证据III，D级）。

Q：随着TPO-RAs药物的应用，ITP患者生活质量显著提高，您认为临床关于ITP患者的治疗目前还存在哪些未满足临床需求？

目前ITP一线治疗以糖皮质激素为主，其持续缓解率低，且长期暴露于激素所带来的高血压、高血糖、胃黏膜病变以及股骨头坏死等不良事件往往会降低患者的生活质量，无法完全满足患者的治疗需求。针对ITP的一线治疗，其待满足的核心需求便是降低激素带来的副反应以及提高新诊断ITP患者的早期应答率和持续缓解率，而通过激素与二线治疗药物或其他新药的联合用于ITP的一线治疗是一个十分有前景的探索方向，且越来越多的研究证据表明免疫抑制药物与TPO-RAs药物联用有助于改善ITP的治疗反应。

ITP的二线治疗措施包括促血小板生成药物（rhTPO、TPO-RAs……）、利妥昔单抗、脾切除术等，治疗选择较少，仍需进行新药开发和老药的治疗应用探索。现有的指南或共识中亦未明确指出ITP的二线治疗把哪些药物作为优选，尚缺乏高级别的循证医学证据。虽然促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）类药物在ITP的二线治疗中备受青睐，但其使用过程中依然存在诸多问题（如停药、转换、联合用药以及疗效预测等）尚待明确。

Q：除ITP患者外，血小板减少症常发生于肿瘤治疗期间，会导致肿瘤患者治疗进程中止或者用药减量，影响患者预后，请您谈一谈肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）的临床现状，并结合诊疗经验给予一些管理建议。

2014年，《肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2014版)》[12]发布，将肿瘤化疗所致血小板减少症（CIT）定义为指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用，导致外周血中血小板计数＜100×109/L。随着靶向药物和免疫检查点抑制剂等新型抗肿瘤药物广泛进入临床实践，研究发现这些非细胞毒药物亦会引发血小板减少，并且其导致血小板减少症的机制与 CIT 不同，2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）发布《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》，正式将CIT概念拓展为“肿瘤治疗所致血小板减少症（CTIT）”，定义为患者在疾病治疗过程中因抗肿瘤治疗导致的血小板减少症，包括临床常见的化疗所致血小板减少症，也包括放疗、靶向治疗和免疫治疗所致的血小板减少症[13]。

化疗导致的血小板减少症主要由于化疗药物对巨核系细胞产生抑制和破坏作用，从而影响巨核细胞生成和血小板释放，一项纳入2012年至2017年期间接受化疗的15521名肿瘤患者的回顾性研究示，血液肿瘤患者化疗期间发生血小板减少症的发生率为28.2%[14]。放疗会进一步加重化疗患者的血小板减少症的严重程度，放化疗相关3-4级血小板减少症的发生率为4.5%-30%。除放化疗以外，靶向药物也会引起血小板减少，其发生机制因药物结构不同而不尽相同，靶向治疗中3-4级血小板减少症的发生率为1%-34.9%，包括Bcr-Abl抑制剂、VEGFR抑制剂、EGFR抑制剂、BTK抑制剂等。免疫治疗中，目前导致血小板减少症的机制尚不清楚，可能与活化的T细胞及免疫检查点的潜在移除相关[15]，免疫检查点抑制剂相关3-4级血小板减少症的发生率为1.3%-4%[16]。

对于CTIT的管理，《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》[17]提出了指导性的意见，具体包括预防和治疗两个方面：①如果血小板计数<100×109/L且有出血，需要输注血小板或联合升板药物治疗；若无出血，但血小板计数<75×109/L时，需要进行升板治疗。②若在上一周期的治疗中已经发生CTIT，且血小板计数<50×109/L，下一周期治疗中需要进行二级预防；上一周期血小板计数最低值≥50×109/L但<75×109/L的患者，若有出血的高风险因素，例如既往有出血史、接受过含铂类、吉西他滨、阿糖胞苷等药物治疗、接受过或正在接受放疗等，也需要升板药物预防。

Q：近年来，CTIT 治疗理念不断更新的同时，药物的管理也更加完善、规范，请您对目前CTIT的治疗药物做下简要介绍。

传统升板药物包括 rhTPO 及白介素-11，可及性较高且通常为注射给药，由于肿瘤患者的血小板减少多发生于院外，注射剂在使用便利性方面存在问题。此外，白介素-11还存在如心脏毒性、水钠潴留等不良反应，安全性欠佳[18]。

因此，新一代升板药物TPO-RAs问世为我们临床CTIT治疗提供了更优选择。目前国内已上市的TPO-RAs药物包括艾曲波帕、阿伐曲波帕、海曲泊帕、罗普司亭、芦曲泊帕，阿伐曲波帕没有金属螯合基团和潜在肝毒性基团，无饮食限制，保证药效的同时兼顾了安全性和便利性。

一项阿伐曲泊帕治疗血液肿瘤移植后血小板减少的回顾性研究证明了其疗效和安全性[19]，阿伐曲波帕起始剂量20 mg/天，治疗期间根据血小板计数调整剂量，治疗后患者ORR（血小板恢复至>20×109/L，连续7天脱离血小板输注）达68.9%，CR（血小板恢复至>50×109/L，连续7天脱离血小板输注）达39.3%，获得ORR和CR的中位时间分别为21天、25天。治疗期间阿伐曲泊帕不仅疗效优异，耐受性也非常良好，无严重不良事件发生。近年来CTIT相关指南包括《肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南（2023版）》[17]、《肿瘤合并肝损伤患者血小板减少症管理中国专家共识》[20]对阿伐曲泊帕均给予推荐。

参考文献：

1、 EBioMedicine. 2022. 76. 103820.

2、N Engl J Med. 2019. 381(10). 945-955.

3、Int J Mol Sci. 2021. 22(20). 10918.

4、Eur J Haemat. 2022. 109(3). 238–249.

5、Blood. 2017. 129(21). 2829–2835.

6、Int J Mol Sci. 2021. 22(20). 10918.

7、Semin Hematol. 2009. 46(1 Suppl 2). S2– S14.

8、Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017. 2017(1). 400–405.

9、Am J Hematol. 2017. 92(6). 493–500.

10、Res Pract Thromb Haemost. 2023. 7(6). 102158.

11、Ann Hematol. 2023. 102(4). 715-727.