东北农业大学最新研究揭示了Mel对抗Pb诱导的肝毒性的新型解毒机制|东北农业大学|介导|线粒体|肝毒性|肝细胞|蛋白|解毒机制

铅 (Pb)是一种普遍存在的毒性污染物，会在淡水生态系统中积累，对鱼类等非目标物种造成严重毒性，并导致肝病的发病机制。褪黑素 (Mel)是一种众所周知的天然抗氧化剂，已被发现可通过其强大的抗炎特性改善肝功能。然而，Mel 是否以及如何缓解铅引发的肝毒性尚不清楚。线粒体在葡萄糖代谢中起着至关重要的作用，葡萄糖代谢重编程的特征是糖酵解增强，导致乳酸积累，而乳酸是组蛋白乳酸化（一种表观遗传修饰）的前体。

2025 年 8 月 11 日，东北农业大学徐世文独立通讯在 Advanced Science 在线发表题为:Melatonin Modulates Glucose Metabolism Reprogramming via Targeting G6PD to Alleviate Lead-Induced Hepatocytes Pyroptosis in Common Carp (Cyprinus carpioL.)的研究论文。该研究表明，铅会触发葡萄糖代谢重编程，导致乳酸积累。

具体而言，乳酸通过组蛋白 H3 赖氨酸 18 乳酸化 (H3K18la) 连接糖酵解和线粒体稳态，从而调节动力蛋白相关蛋白 1 (DRP1) 的活性。此外，DRP1积极介导线粒体碎片化，从而促进源自环鸟苷酸-磷酸腺苷合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路的炎症信号。此外，研究结果首次表明，Mel通过靶向葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），将葡萄糖碳利用从糖酵解途径转向戊糖磷酸途径（PPP）。总之，Mel靶向G6PD，抑制糖酵解驱动的H3K18la和DRP1转录，从而维持线粒体稳态，减轻铅暴露下依赖cGAS-STING通路的肝细胞焦亡。

铅 (Pb) 是一种持久性非必需重金属，由于其在水生生态系统中的普遍存在，已成为一种关键的环境污染物。美国环境保护署 (USEPA) 将 Pb 污染列为 275 种优先控制污染物之一，因此它仍然是全球关注的问题。最近的监测数据显示，中国淡水系统的污染程度令人担忧，主要江河流域鱼类样本中的 Pb 浓度达到 4.13 mg kg −1，超过美国环保署建议的阈值 0.3 mg kg−1 和欧盟 (EU) 限制的0.2 mg kg−1 20 倍以上。如伊兹密尔湾研究报告中所述，海湾中部和外围沉积物中的 Pb 含量分别在 9.8 至 119 µg g−1 和 3.1 至 94 µg g−1 之间，超过背景值。此外，作为伊兹密尔湾地区的主要鱼类，Mullus barbatus和Solea vulgaris体内的Pb含量最高，分别达到478和491 µg kg−1。先前的证据表明，与鱼的肾脏、鳃和肠道等其他组织相比，肝脏特别容易受到Pb的积累。虽然已知Pb会损害肝脏，在啮齿动物模型中导致肝脏水样变性、肝包膜纤维化和肝细胞坏死，但Pb毒性的这一特定方面尚未得到足够的研究或重视。Pb暴露会通过损害糖原分解和糖异生酶活性来扰乱葡萄糖代谢，已记录到癌症研究所（ICR）小鼠和日本鹌鹑（Coturnix japonica）的肝毒性作用。最近的研究表明，铅在小鼠模型中可引发肝细胞焦亡，这一过程与非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的发病机制有关，提示抑制细胞焦亡可能有助于开发肝脏疾病的治疗策略。细胞焦亡由内质网 (ER) 应激介导的未折叠蛋白反应 (UPR) 激活、GSDMD 依赖的孔隙形成以及脂质过氧化与铁死亡之间的相互作用所介导。然而，在鲤鱼肝细胞中，铅诱导的细胞焦亡的机制尚不清楚。

作为戊糖磷酸途径 (PPP) 中的限速酶，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 提供葡萄糖氧化途径，消耗葡萄糖-6-磷酸生成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADPH)，而烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸是维持细胞内氧化还原稳态所必需的。越来越多的证据表明，炎症损伤对葡萄糖代谢重编程的依赖性增强。糖酵解利用葡萄糖转化为丙酮酸，丙酮酸进入线粒体，通过三羧酸（TCA）循环和氧化磷酸化（OXPHOS）参与ATP合成过程。乳酸是糖酵解的主要代谢产物，它聚集并放大炎症信号，从而导致组织损伤。乳酸化是一种新发现的翻译后修饰，它利用糖酵解产生的乳酸与乳酰基团结合，介导蛋白质的功能调控。同时，葡萄糖代谢紊乱增强线粒体OXPHOS，并随之增加活性氧（ROS）的生成，被认为是线粒体碎片化和功能障碍的新标志。由此产生的线粒体功能障碍反馈加剧了ROS的过度生成，并进一步加剧了线粒体的碎片化。越来越多的研究结果表明，线粒体DNA（mtDNA）比核DNA更容易受到氧化应激的影响，mtDNA的泄漏被认为是炎症反应的关键触发因素，尤其是环鸟苷酸-磷酸腺苷合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路的激活。最近的一项研究进一步表明，STING调控网络的作用不仅诱导I型干扰素（IFN）反应以扩增炎症细胞因子的释放，还参与核苷酸结合寡聚化结构域、富含亮氨酸重复序列和含吡喃结构域3（NLRP3）炎症小体的激活。

褪黑素（N-乙酰-5-甲氧基色胺；Mel）是一种天然存在的吲哚胺，具有生态生理相容性，能够调控多个器官系统的多种生理功能。值得注意的是，Mel对葡萄糖代谢的编程功能已被报道，并通过促进PPP实现。然而，一些关键问题仍未得到解决：铅是否通过调节糖酵解重编程来影响乳酸化修饰？它是否会进一步加剧细胞焦亡，从而加重肝脏炎症损伤？Mel能否改善铅损伤的葡萄糖代谢，进而减轻炎症反应？越来越多的证据表明，糖酵解重编程与程序性细胞死亡模式（尤其是细胞焦亡）之间存在机制上的联系。尽管乳酸化（一种最近发现的翻译后修饰）与葡萄糖代谢有着内在联系，但其与细胞焦亡之间的功能性相互作用及其潜在的调控机制仍不清楚。

鉴于全球范围内铅污染的普遍性，该研究在鲤鱼肝脏和L8824细胞中建立了铅暴露或/和Mel补充模型，旨在实现三个目标：阐明Mel在铅驱动的葡萄糖代谢重编程中的调控作用；探究Mel在铅诱导的氧化应激下恢复线粒体动态稳态的机制；评估Mel对铅介导的肝细胞焦亡的抑制作用及其在铅诱导的肝损伤中的抗炎潜力。通过整合多组学方法和功能验证实验，系统地研究了铅诱导的糖酵解重编程、线粒体稳态失调和细胞焦亡之间的三重相互作用，并阐明了Mel的拮抗机制。该研究结果揭示了 Mel 对抗 Pb 诱导的肝毒性的新型解毒机制，包括首次证明其通过与 G6PD 结合发挥抗氧化作用，从而确立了 Mel 在减轻鲤鱼 Pb 诱导的肝损伤中的关键作用。