SMARCA4突变肺癌患者治疗相关研究进展|nsclc|免疫|全国肿瘤|治疗|肺癌

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。据统计，2022 年全球约有2000 万新发癌症病例和 970 万癌症死亡病例，其中肺癌是最常见的癌症，也是癌症死亡的首要原因[1]。肺癌的预后因病理类型和分子特征的不同而有所差异[2, 3]。SMARCA4(SWI/SNF-related,matrix-associated, actin-dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4) 是一种重要的ATP 依赖性染色质重塑蛋白，在多种细胞过程中发挥关键作用。SMARCA4 突变在非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中均有发现，其突变与肿瘤的发生发展、治疗反应和预后密切相关。本文对SMARCA4 在肺癌中的作用和影响进行概述，梳理SMARCA4 突变肺癌的治疗策略，希望能为临床实践提供参考。

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1．SMARCA4 概述

SMARCA4 又名BRG1（Brahma-related gene 1），是人SWI/SNF（ Switchdefective/sucrose non-fermentable）染色质重塑复合物的催化亚基[4]。SWI/SNF 复合物通过调节核小体的拓扑结构来调控基因转录[5]。在肺癌中，SMARCA4 的失活会削弱SWI/SNF 复合物的抑癌功能，导致肿瘤发生和进展[6]。作为一种抑癌基因，SMARCA4在约10% 的NSCLC 中存在异常表达，在细胞分化、增殖和转录等多种生物学过程中发挥着重要作用[4]，而在SCLC 中，SMARCA4 缺失可能表现出积极恶化的表型，患者的预后较差[7]，表明SMARCA4 在SCLC的肿瘤抑制中也起到非常重要的作用。此外，在肺部SMARCA4 的突变会使肺泡II 型上皮细胞或Clara 细胞等特定细胞更容易发生恶性转化和肿瘤进展，导致高度去分化的肿瘤和转移发生率的增加[8]，这表明SMARCA4 在肺部的抑癌功能具有细胞类型特异性。

1.1 SMARCA4 突变NSCLC

SMARCA4 突变NSCLC 的临床特征表现出一定的特性，大量研究发现SMARCA4突变NSCLC 通常与年龄较大和男性有关 [9-11]。在Kim 等的研究中，所有SMARCA4 突变型NSCLC 患者都有吸烟史[12] ，这表明吸烟可能是SMARCA4 突变NSCLC 发生发展的重要危险因素。除此之外，SMARCA4 突变NSCLC 患者在诊断时通常已处于疾病晚期。Zhou 等的研究发现，79.5%的SMARCA4-dNSCLC 患者在诊断时TNM 分期已达III-IV 期 [13]。Liang 等的研究发现SMARCA4-dNSCLC 患者更易发生肾上腺和淋巴结转移，而且这些患者通常具有较大的侵袭性肿瘤体积和较高的肿瘤增殖指数[9]。这提示SMARCA4 突变可能与肿瘤的侵袭性和转移潜能相关。虽然SMARCA4 突变NSCLC 的病理特征具有一定的异质性，但总体上表现出一些共同的特点，而组织学类型则多分化较差的癌，比如大细胞癌[14]，但也可见于分化较好的腺癌和鳞癌[15]。

1.2 SMARCA4 突变SCLC

SCLC 是一种侵袭性神经内分泌肿瘤，生长迅速、恶性程度高，易出现转移，近70%的SCLC 患者确诊时已出现远处转移[16]。SMARCA4 突变在SCLC 中并不常见，由于SCLC 具有显著的异质性，可根据转录因子表达的不同分为多种亚型，包括ASCL1、NEUROD1 和 POU2F3 等标志物[17，18]。它与这些亚型标志物之间存在复杂的相互作用。SMARCA4 可以直接结合并激活ASCL1 和NEUROD1 的表达，从而促进神经内分泌亚型的分化[19]。对于POU2F3 亚型，研究表明mSWI/SNF 复合物（包括SMARCA4）是POU2F3 阳性SCLC 细胞的重要依赖因子，SMARCA4 对维持POU2F3 介导的基因调控网络十分重要[17]，其缺失或功能失活可能对SCLC 的亚型特征影响很大。SMARCA4突变还定义了一种特别的SCLC 亚型。研究表明，部分被诊断为Yes 相关蛋白1 高表达SCLC 的细胞系，实际上是SMARCA4 缺失的，所以被重新分类为SMARCA4 缺失的未分化肿瘤[20]。这个发现说明SMARCA4 在SCLC 分类中作用非常重要，也说明SCLC 的分子分型比之前想的更复杂。研究SMARCA4 突变和其他基因突变的关系，能帮助我们更好理解SCLC 的分子异质性，为更精准的诊断和治疗提供依据。

MARCA4 在SCLC 细胞的神经内分泌功能分化中扮演着重要的角色。研究表明SMARCA4 的表达和神经内分泌基因的表达呈正相关，这说明SMARCA4 可能通过控制这些基因的表达来影响SCLC 的神经内分泌特征[19]。SMARCA4 也可以通过控制REST 基因的剪接来间接影响神经内分泌分化。REST 是神经内分泌表型的已知抑制因子，SMARCA4 通过调节SRRM4 依赖性的REST 转录来控制REST 的表达[19]。因此SMARCA4 在维持SCLC 的神经内分泌状态中具有双重作用，既能直接激活神经内分泌转录因子，又能抑制神经内分泌抑制因子的表达。深入理解SMARCA4 在SCLC 亚型分化中的作用机制，可能有助于开发更有效的SCLC 治疗方法。

2．SMARCA4 突变NSCLC 的治疗方法

SMARCA4 突变NSCLC 的治疗一直是临床研究的重点。由于SMARCA4 突变导致肿瘤细胞具有特殊的生物学特性，传统的治疗方法效果可能欠佳。最近几年免疫治疗在SMARCA4突变NSCLC中展现出了一定的潜力，但疗效还需要更多研究来证实。靶向治疗和联合治疗策略也在探索中，目的是提高患者的生活质量和生存率。

2.1 传统治疗方法：手术、放化疗

SMARCA4 突变NSCLC 是一类具有独特临床病理特征的恶性肿瘤,目前其治疗方法的制定面临许多挑战。对于早期可切除的SMARCA4突变NSCLC患者，手术切除是主要的治疗手段。由于SMARCA4突变NSCLC通常与较大的侵袭性肿瘤体积和更高的肿瘤增殖指数相关[9]，这提示SMARCA4 突变可能与肿瘤的快速进展有关，并且增加了局部复发的风险。考虑到SMARCA4 突变NSCLC 患者通常伴有淋巴结转移[9]，彻底的淋巴结清扫对于提高手术疗效至关重要。对于局部晚期或转移性SMARCA4 突变NSCLC 患者，放化疗仍是其重要的治疗手段，但SMARCA4 突变NSCLC 患者对传统化疗的反应较差[4]。这可能与SMARCA4 在调控细胞凋亡和DNA 修复中的作用有关。Xue 等发现，SMARCA4/2 的缺失会抑制化疗诱导的细胞凋亡[21]，从而导致化疗耐药。除此之外，SMARCA4 突变NSCLC 常伴随其他基因突变，这些合并突变可能进一步影响放化疗的疗效。由此可见手术切除和放化疗在SMARCA4突变NSCLC的治疗中都存在局限性。手术治疗主要适用于早期患者，但SMARCA4突变NSCLC具有侵袭性强的特点，容易发生转移和复发。放化疗虽然可以用于治疗局部晚期或转移性患者，但SMARCA4 突变NSCLC 对化疗药物不敏感，且放化疗的副作用也限制了其应用。总而言之，在SMARCA4突变NSCLC的诊疗过程中，必须充分认识到传统治疗方法的局限性，并根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案。

2.2 免疫治疗

免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors ，ICIs）已成为NSCLC 治疗的重要手段。通常认为，较高的TMB 与更好的免疫治疗反应相关，因为高TMB 可能导致更多的新抗原产生，从而增强肿瘤的免疫原性[22]。SMARCA4 突变与较高的TMB 相关[23, 24]，这提示SMARCA4 突变NSCLC 可能对免疫治疗更敏感。大量的研究表明PDL1高表达的肿瘤通常对抗PD-1/PD-L1 治疗反应更好。SMARCA4 缺失型肿瘤中PD-L1表达通常为阴性[ 25]，但部分研究仍观察到ICIs 治疗的疗效，提示可能存在其他影响因素。越来越多的研究也表明，SMARCA4 突变并非孤立存在，常常与其他基因突变共存，这些合并突变可能会影响免疫治疗的疗效。STK11 和KEAP1 突变与SMARCA4 突变同时出现时，可能会降低免疫治疗的疗效[26, 27]。而SMARCA4 和TP53 同时突变时，免疫治疗可能更有效[24]。SMARCA4 缺失也可能导致肿瘤微环境的改变，Velut 等发现，SMARCA4缺失的非小细胞肺癌，它们的免疫环境特征是FOXP3+细胞和中性粒细胞密度增加，但CD8+ T 细胞浸润减少[28]，这会导致形成免疫抑制微环境，从而影响免疫治疗的效果。

此外，许多研究发现SMARCA4突变NSCLC对免疫治疗的反应存在差异。早期研究表明SMARCA4 突变与NSCLC 患者较差的预后相关[9]；在一项纳入2689 例NSCLC患者的研究显示，在KRAS 突变NSCLC 亚组中，如果同时存在SMARCA4 突变，免疫治疗的效果可能会更差[23]。但也有研究发现在接受ICIs 治疗的NSCLC 患者中，SMARCA4 突变可能与改善的治疗结果相关[29]。Liu 等也发现，与非ICIs 治疗相比，ICIs 显著改善了IV 期SMARCA4 缺失型NSCLC 患者的中位无进展生存期和中位总生存期[26]。最后，对于SMARCA4 突变可能导致免疫耐药的机制相关研究，Wang 等发现SMARCA4 缺失会导致肿瘤细胞内部分先天免疫系统关键基因以及炎症细胞因子表达下调[30]。这种表达下调是由于SMARCA4 缺失导致增强子区域的染色质可及性降低，进而影响先天免疫反应相关基因的表达[30]。总之，SMARCA4 突变NSCLC 的免疫治疗是一个复杂而充满挑战的领域,需要更多深入的研究来开发更有效的治疗策略。

2.3 靶向治疗

SMARCA4 突变肺癌的治疗面临巨大挑战，传统治疗手段效果有限。大量的研究正积极探索靶向治疗方法，主要集中在SMARCA4 下游信号通路或与其共突变的靶点。

2.3.1 增强子同源蛋白2（Enhancer of Zeste Homolog 2, EZH2）抑制剂

EZH2 参与组蛋白H3 第27 位赖氨酸三甲基化，在SMARCA4 突变的肿瘤中可能发挥代偿作用。研究表明，在SMARCA4 突变的肺癌细胞和小细胞卵巢癌原位移植小鼠模型中，使用赖氨酸特异性去甲基酶6 抑制剂GSK-J4 表现出强大的抗肿瘤效果[31]。但是，SMARCA4 突变的细胞对组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸不敏感，这可能会导致组蛋白H3 第27 位赖氨酸三甲基化的异常积累[31]。虽然EZH2 抑制剂在临床前研究中显示出一定的潜力[5]，但仍需更多临床数据来验证其在SMARCA4 突变肺癌中的疗效。

2.3.2 周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinases, CDK4/6)抑制剂

CDK4/6 在细胞周期调控中发挥关键作用。SMARCA4 缺失可能导致细胞周期调控紊乱，使得肿瘤细胞对CDK4/6 抑制剂敏感。临床前数据和初步的临床经验表明，抑制CDK4/6 可能是一种有希望的SMARCA4 缺失性未分化肿瘤治疗方法[32]。

2.3.3 共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3 相关激酶（Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related protein，ATR）抑制剂

ATR 是DNA 损伤修复通路的关键蛋白。SMARCA4 缺失可能导致DNA 损伤修复能力下降，使得肿瘤细胞对ATR 抑制剂更加敏感，从而产生合成致死效应[5]。临床前研究已经开始探索ATR 抑制剂在SMARCA4 缺失型肿瘤中的应用[32]。

2.3.4 其他靶向策略

除了上述靶点外，其他潜在的靶向治疗策略也在研究中，如SMARCA2（BRM）抑制剂和KRAS G12C 抑制剂。SMARCA2 (BRM) 与 SMARCA4 (BRG1) 具有同源性，在 BRG1 缺失的癌症中，BRM 可能发挥代偿功能。研究已发现可口服的 BRM 和BRG1 双重抑制剂，该抑制剂可以下调 BRM 依赖性基因的表达[33]。在 BRG1 突变的肺肿瘤异种移植模型中，口服给药后表现出抗增殖活性[33]。Negrao 等发现在KRAS G12C突变的NSCLC 中，SMARCA4 的共突变与KRAS G12C 抑制剂单药治疗的较差临床结果相关[34]。

2.3.5 联合靶向治疗的可能性

鉴于SMARCA4 突变肺癌的复杂性，只用一种靶向药物治疗可能效果不佳。联合靶向治疗，比如同时抑制多个重要信号通路，或者把靶向治疗和化疗、放疗或免疫治疗一起用，可能提高治疗效果。有研究发现，破坏mSWI/SNF ATP 酶SMARCA4/SMARCA2 可以让一些耐药模型重新对奥希替尼敏感[35]。这也许为探索合理的联合治疗方法提供了方向。总之，靶向治疗为SMARCA4 突变肺癌的治疗提供了新的希望。但目前的研究仍处于早期阶段，需要更多的临床试验来验证这些靶向药物的疗效和安全性，并探索最佳的联合靶向治疗方案。

2.4 联合治疗策略

SMARCA4 突变NSCLC 通常侵袭性强、预后差，对传统治疗反应不佳，所以探索联合治疗办法提高效果很重要。联合治疗策略主要是通过不同机制的协同作用，提高SMARCA4 突变NSCLC 的治疗效果。

免疫治疗联合化疗（Cellular Immunotherapy，CIT）已成为晚期NSCLC 一线治疗的重要方法[28]。但是，合并SMARCA4 突变可能会影响CIT 的治疗效果。研究表明在非鳞状NSCLC 患者中，如果合并SMARCA4 突变，那么CIT 的客观缓解率、无进展生存期和总生存期都明显缩短[27]。Liang 等还发现接受CIT 的SMARCA4 突变NSCLC患者，常常能得到更长的中位总生存期 [9]。值得注意的是，化疗方案的选择可能影响CIT 的疗效。研究显示，在SMARCA4 缺失型胸部肿瘤中，用紫杉醇的化疗联合免疫治疗比用培美曲塞的方案效果更好，患者中位无进展生存期更长[36]，这说明化疗药物的选择可能会影响免疫治疗的协同效应。

放疗可以引起肿瘤细胞死亡，释放肿瘤相关抗原，从而增强免疫反应，这种现象叫做“免疫原性细胞死亡”。免疫治疗联合放疗可能对SMARCA4 突变NSCLC 产生更好的效果。Liu 等还发现对于局部晚期SMARCA4 突变NSCLC 患者，在放疗等局部治疗中加入ICIs 可以明显提高中位无进展生存期 [26]。但是，放疗联合免疫治疗的最佳使用时间、剂量和分割方式还需要更多研究。因为联合治疗也可能增加不良反应的发生率和严重程度，在制定联合治疗方案时，需要充分评估患者的整体情况，衡量治疗的获益和风险。

3．SMARCA4 突变SCLC 的治疗策略

对于SCLC 的治疗一直充满了挑战，SMARCA4 突变可能进一步影响治疗方案的选择和预后。既往的研究发现SCLC 的标准治疗主要是依托泊苷联合铂类化疗、以及放疗等。传统的SCLC 治疗面临很大困难，患者预后普遍较差。这很大程度上是因为SCLC 在分子层面的高度异质性没有被充分认识和利用，导致缺少有效的精准治疗办法。SMARCA4 在SCLC 中的作用不如在NSCLC 中那么清楚，但是最近几年，随着分子诊断技术的进步，SMARCA4 突变在SCLC 中的作用越来越被重视。目前关于SMARCA4 突变SCLC 对化疗敏感性的研究比较少，现已有的数据不能准确评估它的敏感性和耐药机制。只有少量个案报道显示SMARCA4 突变SCLC 可能对传统治疗方案反应不佳。Matthaiou 等报告了一例罕见的SCLC 病例，这个患者SMARCA4 缺失并且病情进展迅速，这说明和NSCLC 类似，SMARCA4 缺失的SCLC 患者可能病情更重，生存期更短[7]。由于SCLC 本身具有异质性，并且SMARCA4 突变不是单独发生的，它和其他基因一起突变可能共同影响化疗反应。所以想准确评估SMARCA4 突变本身对化疗敏感性的影响，还需要更多样本以及更系统的研究。

Gay 等研究发现，采用阿替利珠单抗、卡铂和依托泊苷进行化疗免疫治疗的 SCLC患者的生存率有所提高[37]。但在Chiba 等的研究中，SMARCA4 缺失型SCLC 患者在接受ICIs 治疗后出现胸腔积液显著增加，并出现胸壁肿瘤播散等超进展症状[38]。这提示我们需要对SMARCA4 突变SCLC 患者使用ICIs 的疗效进行更深入的分析和研究。在未来的可能治疗方案上，Yes 相关蛋白1 通路在SMARCA4 突变的肿瘤中可能异常激活[20]，针对Yes 相关蛋白1 通路的抑制剂可能对SMARCA4 突变SCLC 有效。但需要更多的数据来指导临床实践。

总而言之，SMARCA4 突变在SCLC 中的作用复杂，整体预后较差，对其与传统治疗反应之间关系的研究仍处于初步阶段。ICIs 已成为多种肿瘤治疗的重要手段，但在SMARCA4 突变SCLC 中的疗效尚需深入研究。

4．总结与展望

SMARCA4 作为重要的抑癌基因，其突变在肺癌等多种肿瘤的发生发展中起着关键作用。目前针对SMARCA4 突变肺癌的治疗仍面临诸多挑战，传统治疗方法如手术、化疗和放疗对SMARCA4 突变肺癌的疗效有限。靶向治疗目前也尚无针对性药物，潜在的治疗方案仍处于早期研究阶段。免疫治疗虽然显示出一定的潜力，但并非所有患者都能从中获益。期待后续更多的研究为SMARCA4 突变肺癌患者提供更好的疗效和预后。

文章节选

内容来源：ｅ药安全

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院微创介入科

擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）
微信公众号“介入小崔哥”创立人
火爆全网的“肿瘤思维导图”主编
荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号
广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会常务委员
岭南血管瘤血管畸形联盟常务理事
广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会委员
《中华介入放射学电子杂志》通讯编委
主持国家自然科学基金青年项目一项
荣获广东省医学科技进步二等奖一项
曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告