8月19日，个性化肿瘤疫苗intismeran autogene在黑色素瘤III期临床试验中取得阳性结果，这是这项技术近半个世纪以来，第一次跑通III期确证性试验。
撰文 | 凌骏
在历经了半个世纪的屡败屡战后，肿瘤疫苗领域终于迎来了革命性突破。
8月19日，默沙东（Merck）和Moderna联合宣布，针对黑色素瘤，双方共同开发的个性化肿瘤疫苗intismeran autogene在III期临床试验取得阳性结果，当它与目前标准治疗方案——PD-1抑制剂联合给药时，可以有效防止黑色素瘤复发、降低其扩散到其他器官的风险。
此前的IIb期数据显示，intismeran autogene将黑色素瘤术后患者的复发或死亡风险进一步降低了49%。“这个结果太令人振奋了。在黑色素瘤的治疗发展中，类似的药物治疗效果是前所未有的。”河南省肿瘤医院免疫治疗科主任高全立教授告诉“医学界”。
相关统计数据显示，全球每年约有32.5万新发黑色素瘤患者，其中每年约有5.7万人因此死亡。本次III期临床试验消息一出，Moderna股价单日大涨176.97%，默沙东（MRK.US）同步走强，涨幅12.6%。
更大的意义也远不止一项积极的临床试验结果本身，新生抗原肿瘤疫苗研发企业中生康元创始人程旭东博士告诉“医学界”：“这项试验的成功，代表着新生抗原肿瘤疫苗这种创新医疗技术终于走出了专业技术圈层，走近普通大众，成为一种实实在在的安全、有效的临床治疗选项。”
为每位患者量身定制
黑色素瘤（恶性）是一种致命性的恶性实体肿瘤。根据统计，我国每年约有2万人确诊，大多数患者发现时已处于中晚期。近年来总体发病率在逐年增加，年增长率约为3%—5%。
高全立向“医学界”介绍，很大一部分黑色素瘤病灶可手术切除，但即便成功手术，复发仍然是临床上最大的痛点，“尤其对于III期或IV期的恶性黑色素瘤患者，整体复发率能达到50%以上”。
“早年间，临床上主要是通过术后使用干扰素，尽可能避免患者癌症复发，但效果整体乏善可陈。”高全立说，“之后随着免疫疗法问世，术后辅助PD-1抑制剂治疗成为国际公认的标准治疗方案，但仍只能将复发率再降低约10%。”
此次intismeran autogene取得的成功，针对的正是这一困境下的黑色素瘤患者。
intismeran autogene是一种基于肿瘤新生抗原靶点和mRNA载体的个性化肿瘤疫苗。原理上，它通过提取患者肿瘤组织特有的基因突变信息，为每位患者量身定制专属的治疗药物，训练患者自身的免疫系统，识别并攻击肿瘤细胞。
早在今年5月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，intismeran autogene联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）的IIb期试验5年随访数据就已公布，该研究涵盖157名患者，结果显示术后复发或死亡风险降低了49%，远处转移风险降低了59%。
“这是具有重大临床突破意义的疗效数据，与历史的术后辅助治疗数据对比，这已经是非常大的成功。”高全立表示。
如果说IIb期数据是这条技术路线的一个早期“信号”，真正轰动整个学界的，则是随后启动的III期确证性试验。研究一共纳入1137名已完成手术切除、IIb-IV期的黑色素瘤患者，按2:1比例接受intismeran autogene联合帕博利珠单抗，或帕博利珠单抗单药治疗，持续1年。
昨日（19日）公布的中期分析结果显示，与标准免疫疗法相比，intismeran autogene联合治疗显著改善了患者的无复发生存期（RFS）和无远处转移生存期（DMFS），同时没有发现新的安全性风险。
值得注意的是，目前企业方还未披露具体的疗效数据，患者的总生存期（OS）数据试验仍在持续进行中。Moderna还在声明中表示，目前正在与默沙东进一步合作，推动该疗法用于更多癌种，包括肺癌、膀胱癌和肾癌。
“随着更多数据陆续披露，一旦最终成功，它很可能会在恶性肿瘤治疗领域，建立起一种全新的治疗范式。”高全立分析道，“肿瘤疫苗与其他疗法联合使用，为患者量身定制方案，帮助他们尽可能长久地维持在‘无癌状态’，或许会成为未来的方向。”
30年肿瘤疫苗攻关
“用个性化肿瘤疫苗对抗癌症”，这一临床治疗思路来源已久。从上世纪的通用抗原肿瘤疫苗，到如今的个性化新生抗原肿瘤疫苗，这一领域历经近半个世纪的发展，登记在册的临床试验数以百计，但真正走到III期，并拿出积极阳性数据的，intismeran autogene是第一个。
早在2010年4月，全球首个前列腺癌细胞免疫治疗药物普列威（Provenge）在美国获批上市。但它未能产生颠覆性的临床治疗结果，中位总生存期仅延长4.1个月。相比之下，2012年美国上市的口服雄激素受体抑制剂恩杂鲁胺，作为二线治疗，延长中位总生存期达15.8个月。
高昂的价格、复杂的治疗方案，再加上极其有限的获益提升，让Provenge后续的商业化宣告失败。若再细数，在研究阶段失败的治疗性癌症疫苗更是不胜枚举，包括脑癌疫苗Rintega、胰腺癌疫苗algenpantucel-L等。
程旭东告诉“医学界”，早期的肿瘤疫苗设计，主要基于已知的、非个性化的“通用抗原”。“这类疫苗特异性弱，可能存在毒副反应风险，固定靶点也容易出现耐药。更重要的是，每个癌症患者的情况都不同，药效难以评估和量化。”
这种情况一直持续到2016年前后，个性化的肿瘤“新生抗原”技术开始进入主流视野，为这条几乎陷入僵局的赛道，打开了一个全新的方向。
这种特殊的癌抗原独属于每一个肿瘤患者，以intismeran autogene为例，它需要先提取出每个患者癌细胞，通过基因多组学技术将其中所有突变、表达信息都读取出来，再利用AI算法和大数据，最终从海量的测序结果中筛选出多达34个患者特异性的新生抗原，用于进行个性化疫苗生产。
程旭东告诉“医学界”，新生抗原技术的飞速发展，主要得益于肿瘤基因组学、人工智能和肿瘤免疫学等学科飞速进步，让肿瘤抗原的选择更加精准、定量。另一方面，工业化生产体系、基因测序技术，以及递送技术体系支持了新一代个性化肿瘤疫苗临床转化的深度发展。
此外，在新冠疫情期间mRNA技术大获成功后，从筹备、质量检查和交付个性化mRNA癌症疫苗的时间更是大幅缩短，疗效也有所提升。
2023年5月，另一款mRNA肿瘤疫苗BNT122的I期数据显示，8名胰腺癌患者通过注射癌症疫苗联合PD-L1阻断剂和化疗，实现了18个月后癌症无复发。根据今年最新公布的数据，有7人在治疗后4至6年仍然存活。
除了mRNA技术路径，程旭东告诉“医学界”，根据最终递送抗原方式的不同，个性化肿瘤疫苗还有多肽疫苗、DC疫苗两个技术路径，“它们的底层逻辑是一样的，都需要AI技术和大数据技术，帮助进行新生抗原靶点的快速和精准筛选。”
“但不同技术路径的药效有差异，适用癌种和最佳治疗时间点也不尽相同。当前mRNA 和多肽技术路径多被用于偏早期的‘热肿瘤’的防复发，DC细胞技术路径常被用来解决中晚期‘冷肿瘤’，行业也正在开展不同技术路径下，多种适应症和多种联合疗法的临床探索。”程旭东说。
高全立则分析，“新一代个性化肿瘤疫苗的优势是给药方便，副作用小，此外免疫系统一旦被训练识别出这些个性化的新生抗原，理论上还会形成免疫记忆，哪怕体内还残留极少量的癌细胞，也有可能被持续清除。”
但他认为，此次的成功也未必能简单复制到其他癌种。“黑色素瘤本身抗原性强，而对于那些抗原性较弱的肿瘤，疫苗能否起效还需要进一步验证。”
未来的挑战
从某种意义上说，用传统的疫苗概念形容当下的“个性化肿瘤疫苗”并不准确，因为这些疫苗并不能起到预防的作用。它们旨在提升人体对癌细胞的免疫反应，杀灭癌细胞。
程旭东告诉“医学界”，目前mRNA疫苗的研发，大多还是瞄准可手术患者的术后辅助治疗，对于那些肿瘤负荷大、难以手术的中晚期恶性肿瘤患者是否奏效，目前仍是未知数。
“原因之一在于肿瘤本身复杂的免疫微环境。”程旭东解释，“中晚期实体瘤往往长期处于免疫抑制状态，抗原提呈细胞和效应性免疫细胞多处于功能缺陷或受限状态，此时即便注入优质抗原，抗肿瘤免疫反应也很难被充分激活。”程旭东说。
而在高全立看来，更大的挑战则来自可及性。根据媒体此前报道，在BNT122的临床试验中，患者一共接受了8剂疫苗注射，每剂成本在10万美元。
“这类疫苗终归是高度个体化的产物，需要给每一位患者单独测序基因、单独定制，早期成本很难降下来。”高全立说，“但随着技术不断成熟、应用规模逐渐扩大，加上国内企业也在加速跟进，成本或许会慢慢降下来，真正普及到更多患者身上。”
根据公开资料，目前国内已有多家企业布局了肿瘤疫苗赛道。
中生康元旗下的ZSNeo-DC1.1是全球首款进入注册临床II期的新生抗原肿瘤DC疫苗产品，今年于《自然 通讯》杂志发布的一项Ib期临床试验数据显示，在新诊断胶质母细胞瘤患者，治疗后中位无进展生存期达到16.2个月，远超标准治疗的7至10个月；治疗复发胶质母细胞瘤，复发后的中位生存时间超过16个月，较最佳支持治疗的4-6个月翻倍提升。
云顶新耀的EVM16则和intismeran autogene相似，属于个体化新生抗原mRNA疫苗，今年4月公布的数据显示，在9名接受过多线治疗失败的晚期实体瘤患者中，8人成功诱导出强烈的T细胞免疫应答，展现出初步的安全性和疗效信号。北京立康生命的LK101则在2025年拿到了美国FDA的临床试验批准，成为国内首款走向国际的同类产品。
值得一提的是，无论是mRNA、多肽还是DC细胞，几乎所有走到临床阶段的个性化肿瘤疫苗，无一例外选择了联合疗法。
“肿瘤新生抗原就好比GPS，负责把个性化肿瘤疫苗这辆车精准导航到肿瘤细胞所在地，”程旭东对“医学界”形容，“PD-1/PD-L1单抗好比给车松刹车，放化疗好比给车加油门，CD40抗体好比给车加装甲，它们协同作用，共同起到抗肿瘤作用。”
高全立则对“医学界”表示，随着新型肿瘤免疫治疗药物CAR-T、TIL、肿瘤疫苗等接连涌现，肿瘤的整体治疗效果正在不断改善，患者生存期越来越长。“但这也对临床医生提出了更高要求。”
“治疗手段的丰富，意味着方案设计的复杂度也在同步提升——如何根据患者的具体分期、生物标志物和既往治疗史，制定出最优的联合治疗策略，将是未来肿瘤诊疗越来越核心的能力。”高全立说。
来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：赵 静
责编：汪 航
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