一针防住所有流感？通用流感疫苗，离我们到底还有多远|世界艾滋病日|原性|季节性流感疫苗|抗体|毒株|病毒

打流感疫苗这件事，最让人无奈的不是打针，而是每年都得打一次。今年防的是这几个毒株，明年病毒换了件"衣服"，去年的抗体就不太认得了。

有没有可能打一针，管好几年，甚至连还没出现的大流行毒株也能防住？这就是通用流感疫苗想解决的问题。2026年8月，华威大学医学院的团队在《Antibodies》上发了一篇综述，把目前全球在研的通用流感疫苗候选、技术路线、临床进展和卡壳的地方都梳理了一遍。这篇文章就基于那篇综述，跟大家聊聊这个东西到底靠不靠谱。

现有疫苗的问题，不只是"每年都要打"

先摆几个数字。流感每年在全球造成大约10亿例感染，35万到60万人死亡，算上医疗支出和误工，经济成本每年有几十亿美元。

我们现在打的季节性疫苗，说白了是一场"押题"。世卫组织每年根据全球监测数据，猜下一个流行季哪些毒株会占上风，厂商再据此生产。从猜题到疫苗打上胳膊，中间要隔大约6个月。流感病毒偏偏在这6个月里可能发生"抗原漂移"，等疫苗上市，流行株已经变了。

所以季节性疫苗的保护效力波动很大，好的年份能到60%，差的年份只有10%左右。就算匹配上了，保护力也会随时间消退，第二年还得重新打。

还有一个更根本的问题：现有疫苗主要诱导针对血凝素（HA）"头部"的抗体，而头部恰恰是流感病毒变异最快的部位。打个比方，你记住了一个人的脸，结果人家每次见面都换一张面具，你当然认不出来。通用流感疫苗的思路，就是不去记那张多变的脸，而是去记病毒身上不容易换的东西。

通用流感疫苗，到底"通用"在哪？

通用流感疫苗（Universal Influenza Vaccine，简称UIV）的目标很明确：单剂次接种，能防住所有季节性流感毒株，还能防住潜在的大流行毒株。

美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）给它定了三条硬杠杠：对甲型流感group 1和group 2两个组的病毒，保护效力至少75%；保护期至少1年；所有年龄组都能用。

要达到这个目标，疫苗不能再盯着HA头部了，得换靶标。来看这张流感病毒的结构图。

图1：流感病毒结构示意图，左侧对比季节性疫苗靶标（HA Head、NA）与通用疫苗靶标（HA茎部、NP、M1、M2e），右侧标注病毒各结构组分。

通用疫苗盯上的，是病毒上那些"懒得变"的部位：

HA茎部：HA蛋白的"杆"，不同亚型之间高度保守，不像头部那样天天换造型；
M2胞外域（M2e）：M2离子通道露在病毒表面的一小段，序列极其保守；
内部蛋白：比如核蛋白（NP）和基质蛋白M1，藏在病毒内部，变异压力小，主要诱导T细胞免疫。

靶标选好了，用什么技术把这些靶标递送到免疫系统里？目前在研的候选覆盖了六条技术路线，各有各的打法。

六条技术路线，各有各的打法

原文对各平台的代表候选和免疫终点做了系统对比（原文Table 1）。公众号排版不适合放表格，我就按路线逐个说，重点讲每条路线的核心思路和目前拿到的结果。

重组蛋白和肽疫苗：最传统的路子

这条路线是把病毒的保守蛋白或肽段在体外表达纯化，做成疫苗。代表候选有两个。

FLU-v（ConserV Bioscience开发，原PeptiCell）是一种多组分合成肽疫苗，靶向M1、M2、NP-A和NP-B里的保守表位。II期随机双盲安慰剂对照试验显示，接种后第42天，接种者的IFN-γ和颗粒酶B分泌细胞明显增多，说明CD4+和CD8+ T细胞被激活了，而且对H1N1、H3N2、H5N1、H7N9等多种甲型流感亚型都有交叉反应。短板是对乙型流感的交叉反应偏弱，免疫持久性也可能不如其他平台。

GImHA（杨森开发）走的是结构生物学路线，设计了一个稳定的三聚体group 1 HA茎部免疫原，故意把免疫系统的注意力从易变的头部引到保守的茎部。I/IIa期临床试验中，45μg或135μg剂量都显示出良好的安全性，接种者针对H5 HA的茎部定向抗体在第29天升高了6.5到16.4倍，而季节性疫苗只升高了2.1到2.2倍。差距很明显。

纳米颗粒疫苗：目前最热闹的一条线

纳米颗粒的好处是能把多个抗原拷贝以高度有序的方式排列在颗粒表面，模拟病毒的几何结构，B细胞更容易被激活。这条线上候选最多，有三个值得重点说。

FluMos-v1（VRC-NIAID开发）在铁蛋白纳米颗粒表面展示了来自四种谱系（H1N1、H3N2、B/Victoria、B/Yamagata）的HA，用"马赛克"设计引导B细胞去识别不同毒株共享的保守表位。I期试验有个很关键的发现：它能在已经有头部定向免疫的人群中诱导出茎部定向抗体。这意味着它可能绕开"免疫印记"这个最大的障碍，后面会详细说这个问题。

H1ssF（同样来自VRC-NIAID）更极端，干脆只展示稳定化的group 1 HA茎部，把头部整个去掉了，从源头上避免免疫系统被头部带偏。I期试验中，它诱导的交叉group 1中和抗体在接种后持续了超过一年，持久性在目前所有候选里算是最好的之一。

OVX836（Osivax开发）不打表面糖蛋白，转而靶向内部的核蛋白NP。它用专有技术让NP自组装成稳定的七聚体纳米颗粒，大大增强了NP的免疫原性。II期试验（最新一项纳入2850名受试者）显示，300μg以上剂量能诱导多功能CD4+ T细胞和抗NP IgG，对多种甲型流感亚型都有T细胞交叉反应。

病毒载体疫苗：借腺病毒的"壳"送流感的"货"

ChAdOx1NP+M1由牛津大学和Bavarian Nordic合作开发，用黑猩猩腺病毒Oxford 1作为载体，共表达保守的内部蛋白NP和M1。I期试验显示安全性良好，能诱导产生IFN-γ和TNF-α的多功能CD4+和CD8+ T细胞，而且抗原特异性T细胞应答在接种后18个月还能检测到。

这条路线的逻辑很直接：内部蛋白高度保守，又不受预存头部抗体的影响，那就靠T细胞去清除被感染的细胞，从而提供跨亚型保护。它和茎部抗体策略是互补关系，不是竞争关系。

mRNA疫苗：把"抗原图纸"直接送进细胞

新冠疫情让mRNA技术一战成名，通用流感疫苗自然也用上了。H1ssF-3928 mRNA-LNP由VRC-NIAID在CIVICs项目下开发，把H1ssF的茎部-铁蛋白免疫原以mRNA-脂质纳米颗粒的形式递送，相当于把设计好的抗原图纸直接送进人体细胞内表达。

I期试验（NCT05755620）正在50名18到49岁健康成人中评估10μg、25μg、50μg三个剂量。这个试验有个特殊意义：它是第一个在人体中直接头对头比较茎部靶向mRNA疫苗和传统季节性疫苗的试验。结果出来后，能回答很多目前还说不清的问题。

全病毒灭活疫苗：用禽流感亚型"扫盲"

BPL-1357由NIAID/NIH开发，用β-丙内酯灭活了含有四种低致病性禽流感毒株（H7N3、H5N1、H3N8、H1N9）的全病毒。选禽流感亚型的想法很巧妙：人类对这些毒株几乎没有预存免疫，相当于在一张白纸上建立广谱免疫记忆，不受季节性疫苗免疫印记的干扰。

I期试验在45名18到55岁成人中进行，可以肌内注射也可以鼻内接种，安全性可接受，并诱导了针对四种疫苗株的株特异性和交叉反应HAI应答。一项针对H1N1攻毒的II期人体验证试验（NCT07215858）预计在2026年2月底启动。

鼻内减毒活疫苗：在病毒入侵的第一线设防

DeltaFLU由FLUniversal联盟（欧盟资助的公私合作伙伴关系）和Vivaldi Biosciences开发，是一种复制缺陷型甲型和乙型流感减毒活疫苗，通过删除NS1基因实现减毒。NS1本来的功能是拮抗宿主的I型干扰素应答，删掉之后病毒复制受限、不会排毒，但干扰素诱导反而增强了，相当于自带佐剂。

鼻内接种的独特价值在于，它能在呼吸道上皮——流感病毒入侵的第一道防线——诱导黏膜免疫，包括分泌型IgA和组织驻留记忆T细胞，在病毒建立感染之前就把它拦住。临床前的雪貂和仓鼠模型显示免疫原性不错，I期剂量递增试验已经在48名健康志愿者中完成。

临床走到哪一步了？

如图所示，汇总了主要候选的临床试验时间线。整体看下来，几个关键信息：

FLU-v起步最早，2009年就进了临床，目前推进到IIb期；
OVX836推进最快，已经进入II期大样本疗效试验，最新一项入组了2850人；
FluMos-v1完成了I期，FluMos-v2正在做I期；
H1ssF、H1ssF-3928 mRNA-LNP、BPL-1357、DeltaFLU、ChAdOx1NP+M1都还在I期或I/IIa期；
截至论文发表，没有任何一款通用流感疫苗获批上市。

说白了，整个领域还处在临床早期验证阶段。真正的大考——大规模III期临床疗效验证——还没开始。

三个绕不开的难题

进展归进展，原文作者也没回避问题。通用流感疫苗要真正落地，至少有三道坎。

免疫印记：免疫系统的"初恋情结"

这是最大的障碍。所谓免疫印记（也叫"抗原原罪"），是指人这辈子第一次接触流感病毒后，免疫系统会对那次遇到的HA头部表位形成特别深的记忆。以后再遇到其他流感毒株或者打疫苗，免疫系统会优先调动针对"初恋毒株"头部的记忆B细胞，对新毒株或保守表位的应答反而被压下去了。

对靶向HA茎部或内部蛋白的通用疫苗来说，这就很麻烦：预存的头部免疫记忆可能把B细胞应答都"抢"走了，疫苗想诱导针对保守区域的抗体就没那么容易。

目前几个候选在尝试不同的破解思路：FluMos-v1的马赛克设计在已有头部免疫的人群中确实诱导出了茎部抗体；H1ssF干脆去掉头部，结构上避免被头部记忆带偏；BPL-1357用人类免疫空白的禽流感亚型，建立不受干扰的广谱免疫；OVX836、FLU-v、ChAdOx1NP+M1靶向内部蛋白，理论上不受头部免疫印记的直接影响。但这些策略能不能在更大规模、不同免疫背景的人群中持续奏效，还得看后续数据。

没有一把公认的"尺子"

现在评价流感疫苗的金标准是HAI滴度（血凝抑制滴度），1:40的HAI滴度被公认为保护的替代终点。但HAI测的是针对HA头部的抗体，而大多数通用流感疫苗恰恰是要绕开头部，诱导茎部抗体、抗NA抗体、T细胞应答或黏膜IgA。这些免疫反应，HAI根本测不到。

结果就是不同候选用不同的检测方法（ELISA、ELISpot、假病毒中和、胞内细胞因子染色等等），彼此之间没法横向比较，监管机构也缺乏批准通用疫苗所需的标准化免疫终点。原文作者呼吁，未来需要建立一套整合多种免疫指标的评价体系，包括茎部定向中和抗体、NA抑制滴度、ADCC等Fc介导效应功能、黏膜sIgA以及抗原特异性T细胞应答，再通过前瞻性临床研究确认哪些指标真正和保护力挂钩。

能管多久？对谁都管用吗？

目前所有候选的临床数据主要来自免疫原性和安全性终点，真正的临床保护效力数据很少。已经观察到的交叉反应抗体和T细胞应答能不能持续12到18个月以上？在不同年龄、不同感染史和接种史的人群中效果是否一致？这些都是还没回答的关键问题。

还有一个沟通层面的问题：通用疫苗诱导的很多保护机制是"减轻疾病严重程度"而不是"完全阻断感染"。这在公共卫生层面当然有价值，但普通公众可能会觉得"打了还会感染，那打了有什么用"。这个认知差需要提前做好沟通。

一个被忽视的靶点，和大流行准备的意义NA：长期被冷落的"配角"

原文专门用了一个小节讨论神经氨酸酶（NA）作为通用疫苗靶点的潜力，这点我觉得值得单独拎出来说。

NA是流感病毒表面另一种重要糖蛋白，功能是帮助新生病毒从被感染细胞中脱离。抗NA抗体虽然不能阻止病毒入侵，但能限制病毒在呼吸道内的扩散。流行病学和临床证据显示，抗NA抗体滴度和病毒排毒减少、症状减轻、病程缩短独立相关，而且NA的抗原漂移率比HA头部低。

但NA在现有疫苗设计中长期被忽视，部分原因是季节性疫苗中NA的含量和一致性都没有标准化。原文作者认为，把NA和HA茎部联合靶向的双价疫苗，可能比单独靶向HA茎部提供更广泛、更持久的保护。这个方向目前关注的人还不多，但潜力不小。

大流行准备：通用疫苗的战略价值

除了替代季节性疫苗，通用流感疫苗还有一个更重要的战略意义：大流行准备。

流感大流行通常源于动物源（禽或猪）甲型流感病毒通过抗原重配获得人际持续传播能力，产生人群几乎没有预存免疫的全新HA亚型。现有的大流行应对模式是被动的：疫情出现后再鉴定毒株、开发匹配疫苗，这个过程要数月，而病毒在这段时间里已经传开了。

如果通用疫苗能在人群中建立针对所有甲型流感组的基础交叉保护，就算不能完全阻断感染，也能降低病毒传播、减轻重症和死亡、为针对性疫苗的开发争取时间。数学模型研究也支持这个判断：具有中等交叉保护效力的通用疫苗，相比单纯依赖反应性疫苗接种，能显著降低累积发病率和死亡率。

梳理完这篇综述，我自己的感受是：通用流感疫苗不是画饼，六大技术平台都有拿得出手的早期数据，茎部定向抗体能持续一年以上、T细胞应答能维持18个月，这些结果放在几年前都是不敢想的。AI辅助抗原设计和mRNA平台的迭代速度，也在帮这个领域加速。