Cell子刊：西电王忠良团队等开发口服细菌抗癌疗法，诱导癌细胞铁死亡+自佐剂双管齐下|免疫|原性|抗癌|新适应症|王忠良|癌细胞|细菌|肿瘤

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

由于结直肠癌（CRC）肿瘤本身免疫原性较低，且肿瘤微环境（TME）具有强烈的免疫抑制特性，因此其免疫治疗仍面临局限。

2026 年 10 月 12 日，西安电子科技大学王忠良教授、乔晁强副教授、陈壮助理研究员及广东医科大学尹婷副教授作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Orally delivered metabolically reprogrammed probiotics for cascade-activated antitumor immunity in colorectal cancer 的研究论文。

该研究开发了一种口服的代谢工程化细菌平台——EcN-HlpA-CGL（EHC），用于结直肠癌免疫治疗。该平台可诱导结直肠癌细胞发生铁死亡，从而增强其免疫原性，同时利用细菌的自佐剂特性重塑免疫抑制的微环境。该方法能激活全身性和肠道黏膜免疫，有效抑制原位肿瘤的生长和转移。

利用适应性免疫系统来对抗肿瘤的免疫疗法，已深刻改变了癌症治疗格局。尽管在结直肠癌（CRC）中已有明确的疗效记录，但由于肿瘤免疫原性较低以及持续存在的免疫抑制性肿瘤微环境，目前的免疫治疗对少数 CRC 患者才有效，这凸显了开发更广泛适用的基于免疫的治疗策略的迫切需求。

近年来，免疫原性细胞死亡（ICD）作为一种诱导强效抗肿瘤免疫反应的有前景途径而受到关注。ICD 的特征是肿瘤细胞死亡时释放损伤相关分子模式（DAMP）和肿瘤相关抗原（TAA）。这些信号的暴露可有效将肿瘤从非免疫原性状态转变为免疫原性状态，从而启动全身性的抗肿瘤免疫应答。虽然某些传统化疗药物能够诱导免疫原性细胞死亡，但其在结直肠癌（CRC）中的应用常因获得性耐药和全身毒性而受限。因此，寻找更具选择性和高效性的免疫原性细胞死亡诱导剂已成为一项关键的治疗需求。

铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的程序性细胞死亡形式，其特征是致命性的脂质过氧化，已被证实具有强大的免疫原性，能够有效触发免疫原性细胞死亡（ICD）。关键的是，结直肠癌细胞异常的增殖驱动需要进行深刻的代谢重编程，这增强了它们对氧化应激的内在敏感性，从而使其对铁死亡表现出特定且更高的易感性。结直肠癌中这种广泛的代谢缺陷为利用铁死亡诱导免疫原性细胞死亡提供了强有力的机制基础。

基于细菌的活体治疗药物已成为推动癌症免疫治疗发展的有前景平台。许多研究表明，细菌能够优先定植于多种类型的肿瘤，并通过多种机制重塑免疫抑制性的肿瘤微环境。更重要的是，某些细菌具有自佐剂特性。在发生免疫原性细胞死亡（ICD）并释放肿瘤相关抗原（TAA）后，这些细菌可作为强效佐剂，增强抗原呈递细胞（APC）对抗原的加工与呈递能力，并放大 T 细胞介导的免疫反应。对于起源于胃肠道的结直肠癌（CRC），口服给药的工程化益生菌还具有独特的临床优势——利用解剖学特异性实现靶向局部药物递送。除了这种协同作用外，口服给药的工程化细菌还具备其他优势，包括激活肠道相关淋巴组织中的免疫应答，诱导全身性抗肿瘤免疫，从而在多个层面提升免疫治疗的整体疗效。

因此，将口服给药的工程化细菌策略性整合以诱导铁死亡，为实现结直肠癌的全面免疫治疗提供了一种巧妙且高度可行的方法。

在这项最新研究中，研究团队报道了一种免疫调节型工程细菌平台，该平台通过智能设计的细菌代谢性破坏氧化还原稳态，增加氧化应激，从而诱导结直肠癌（CRC）细胞发生铁死亡。同时，该平台利用细菌固有的自佐剂特性，显著增强由这种免疫原性细胞死亡（ICD）所触发的全身性抗肿瘤免疫反应。

具体而言，研究团队选用临床验证过的益生菌底盘——大肠杆菌 Nissle 1917 菌株（EcN），使其表达半胱氨酸 γ-裂解酶（CGL），以实现对半胱氨酸的消耗。为提高靶向特异性，进一步引入了靶向模块 HlpA，构建出 EcN-HlpA-CGL（EHC）工程菌株。口服给药后，EHC 通过 HlpA 介导的结合特异性定植于结直肠癌（CRC）组织。在乳酸响应启动子的调控下，该工程菌株高效表达 CGL，持续耗竭肿瘤微环境中的半胱氨酸。这一干预破坏了结直肠癌细胞的半胱氨酸代谢，升高氧化应激水平，并最终诱导铁死亡。与此同时，细菌载体的佐剂效应增强了该治疗策略所引发的抗肿瘤免疫反应。此外，还诱导了强烈的全身系统性免疫反应，有效抑制了转移性肿瘤的生长，这进一步凸显了采用口服给药的工程化细菌策略来诱导免疫原性细胞死亡（ICD）以进行结直肠癌免疫治疗的优越性。