近日，中南大学湘雅医院李吉教授、邓智利教授团队联合山东大学孙金鹏教授、郭璐璐教授团队合作，在玫瑰痤疮的代谢调控机制与靶向药物开发方面取得重要突破。该研究实现了从“临床代谢组学—疾病发生机制—受体信号转导机制—人工智能辅助药物设计”的完整研究路径，首次揭示了靶向代谢通路干预玫瑰痤疮血管功能障碍的分子机制，并基于酮戊二酸受体 1（OXGR1）这一新靶点开发了新型激动剂，为解决玫瑰痤疮持续性红斑这一临床难题提供了全新的精准治疗策略。
相关成果以“代谢物调控的血管收缩‘开关’：OXGR1激活机制推动玫瑰痤疮红斑靶向激动剂的治疗策略”为题，于3月5日在《Cell》（细胞）杂志发表。中南大学湘雅医院为论文第一单位和第一通讯单位。李吉教授、邓智利教授、孙金鹏教授、郭璐璐教授为论文共同通讯作者。肖文沁医师、朱艳博士、唐馨洁博士和朱孔凯教授为论文共同第一作者。
玫瑰痤疮是一种多发于面部的慢性炎症性皮肤病，极易反复发作，严重影响患者身心健康，全球患病率约5.5%。玫瑰痤疮最突出的临床特征是顽固性持续性红斑，目前针对该红斑的治疗手段有限、疗效不佳且副作用显著，是亟待解决的核心临床痛点，亟须探索安全、高效的新型治疗策略。血管异常扩张是产生持续性红斑的主要病理机制，研究表明，血管稳态易受到循环代谢状态的影响，团队前期的研究也证实玫瑰痤疮患者存在系统性的代谢紊乱。因此，团队将研究方向聚焦于玫瑰痤疮的代谢调控机制。
研究团队基于临床代谢组学分析，发现玫瑰痤疮患者血清中关键代谢物α-酮戊二酸（α-KG）显著升高，且与红斑严重程度呈正相关。机制研究表明，α-KG通过特异性结合并激活血管平滑肌细胞膜上的G蛋白偶联受体（GPCR）OXGR1，进而激活Gq信号通路，增强肌球蛋白轻链激酶（MLCK）依赖的肌球蛋白轻链9（MYL9）磷酸化。该信号级联反应可促进血管平滑肌收缩，有效抑制病理性血管扩张，从而缓解小鼠的玫瑰痤疮样红斑表型。
为进一步阐明OXGR1的活化机制，研究团队探究了OXGR1识别α-KG/衣康酸（ITA）以及受体激活的分子机制。分析揭示了OXGR1区别于经典GPCR的独特双酸识别口袋及配体识别模式。基于该结构基础，研究团队应用人工智能辅助的方法设计并合成了一种兼具高活性与高选择性的新型OXGR1特异性激动剂 A-1。体内实验证实，低剂量A-1即可显著改善小鼠红斑表型，疗效与临床一线药物溴莫尼定相当，且具备更高的安全性。
湘雅医院玫瑰痤疮研究团队在谢红付和李吉教授的带领下，自2013年开始，围绕玫瑰痤疮的预防、发病机制、诊断、治疗和产品转化等多个方面进行了一系列卓越的研究工作。研究团队每年接诊皮肤病患者近6万名，创建了全球最大的玫瑰痤疮临床资料大数据库和生物样本库；完成了全国首个玫瑰痤疮大样本社区人群流行病学调查，并揭示了中国人群玫瑰痤疮的疾病特征和危险因素；率先提出了简单易行的中国玫痤疮诊断标准，其特异性大大优于国际标准；研发了玫瑰痤疮及相关面部炎症性皮肤病的人工智能诊断系统；构建了神经精神调控药物和羟氯喹、加巴喷丁等“老药新用”、光电治疗、富含血小板血浆和肉毒素局部注射、放血疗法、针灸及中药等难治性玫瑰痤疮的特色治疗体系；牵头成立了全国玫瑰痤疮研究协作组和医联体，并成功举办两届国际玫瑰痤疮研讨会。
团队近年来围绕遗传、神经血管、免疫、代谢、肠道微生态及皮肤屏障等多维度全方位阐释了玫瑰痤疮的发病机制：筛选了玫瑰痤疮发病相关的罕见有害遗传变异，揭示了玫瑰痤疮神经源性炎症的遗传基础及上游调控机制；阐明了玫瑰痤疮神经免疫紊乱的分子机制，并提出靶向CGRP治疗玫瑰痤疮的神经干预新策略；鉴定了mTORC1、Nav1.8、SERPINB3/4、KRT6A、AQP3等关键分子在玫瑰痤疮皮肤炎症发生中的重要作用及临床应用前景；首次绘制了玫瑰痤疮血清代谢图谱，并揭示了氨基酸、有机酸、脂肪酸、胆汁酸代谢异常的致病机制，进一步揭示了玫瑰痤疮肠道微生态的改变及其对血清代谢的调控作用；首次揭示了玫瑰痤疮皮肤屏障受损的分子基础，并进行了研究成果转化。
团队目前有16名临床医生和专职科研人员，先后有70余名研究生参与到玫瑰痤疮研究中，开展了从流行病学调查、临床问题发掘、基础机制验证到临床转化应用的全链条系统性研究。在Cell、BMJ、JAMA Dermatol等高水平杂志发表116篇高水平研究论文。先后牵头制定首个《中国玫瑰痤疮诊疗专家共识（2016版）》和《中国玫瑰痤疮诊疗指南（2021版）》，编写国内首个《玫瑰痤疮》单病种专著，临床与科研水平均处于国际领先地位。
图 基于玫瑰痤疮代谢组学开发治疗新靶点
潇湘晨报·晨视频记者刘畅 通讯员 肖文沁
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