一个生物狗的科普小园

不久前，艺人毛晓彤感叹自己身为从小吃各种面食长大的天津人，被医疗机构查出对面粉严重不耐受，一下子都不知道该怎么办了。面粉不耐受属于食物不耐受，日常生活中，有些食物过敏，甚至是自身免疫疾病，经常会与食物不耐混淆，当然，也有些食物不耐被当作过敏。而一些机构推出的一次检查几十上百种食物是否耐受的检测，比如毛晓彤做的检测，完全没有科学依据，根本就不靠谱。今天我们聊聊食物不耐受到底是什么，它和食物过敏如何区分；生活中哪些常见的食物不耐；面粉，这种非常常见的食物，用它制作从面包到饺子，各种面食时，不可或缺的麸质，到底是什么？为什么会陷入非议？无麸质食品，gluten free又是什么，它是不是更健康？00:00 引言01:33 食物不耐受与食物过敏食物不耐受或食物敏感，是有些食物正常情况下需要人体去降解代谢，我们人体却没法降解代谢，或者降解代谢的不够彻底、不够快速，导致身体不适。而食物过敏是人体免疫系统对某个食物或者某个食物成分产生了不正常的免疫反应。食物不耐受是消化系统出问题，过敏是免疫系统的不良反应，是我们希望免疫系统对某个食物宽容些，免疫系统却不答应。05:57 牛奶、酒精过敏？大概率是食物不耐消化吸收乳糖需要乳糖酶。婴幼儿时期，我们的小肠会分泌乳糖酶，把乳糖分解成葡萄糖和半乳糖，完成吸收。可是哺乳动物长大会断奶，断奶后不摄入含有乳糖的乳汁，乳糖酶就成了没用的东西。因此，成年的哺乳动物往往不再分泌乳糖酶，大部分人也是这样。肠道里没有乳糖酶的情况下再摄入牛奶等含有乳糖的食物，乳糖不能被小肠降解吸收，会完整的进入大肠，而大肠里有很多细菌会发酵乳糖，产生胀气，同时大肠里有大量乳糖时会造成大肠内渗透压高，水会大量进入，会导致腹泻。胀气、腹泻，是乳糖不耐的经典症状表现。不少人会说自己酒精过敏，理由是一喝酒就脸红，不舒服。其实这种酒精过敏，绝大部分都是酒精不耐受，不是真的过敏。酒精在代谢中需要在肝脏先转化为乙醛，再由乙醛脱氢酶催化为无毒的乙酸。东亚裔，很多人的乙醛脱氢酶基因型，对应的乙醛脱氢酶，功能缺失，没法有效降解乙醛为乙酸，导致饮酒后乙醛更容易在体内积累。乙醛可以舒张血管，让血液更容易到体表，也就是喝酒脸红，还有加速心率，严重时会有低血压。过量的乙醛还会导致胃痛，恶心，呕吐。13:57 站在过敏反应C位的组胺也能有食物不耐组胺也会出现在一些食物里。从食物里摄入的组胺，正常情况会在小肠被一种叫二胺氧化酶（DAO）的代谢酶降解。但有些人体内可能DAO酶含量比较少。摄入大量高组胺食物，肠道里就会存留更多没被降解的组胺。不同于乳糖没被降解进入大肠，被肠道菌群发酵，过剩的组胺是被人体吸收，引发类似过敏症状的皮肤瘙痒、头痛、鼻塞、腹泻、腹痛。由于这些症状和过敏很相似，容易与食物过敏混淆，不过组胺不耐不是过敏，是一种慢性的食物不耐受反应。一般来说，食物过敏发生的时间更快，往往吃一个东西几分钟，十几分钟就会有反应，组胺不耐受会慢一些，大多是半小时甚至几小时后才出现。17:38 FODMAP是什么？FODMAP是指一组在肠道内难以被吸收、容易被细菌发酵的短链碳水化合物或者糖醇，名字，FODMAP，是取了可发酵，寡糖，双糖，单糖，糖醇这些词的首字母。可以把FODMAP看作一个比乳糖不耐更广义的概念。身体如果只是代谢乳糖有问题，那是乳糖不耐，有些人存在更多的类似乳糖的碳水化合物吸收问题，就成了FODMAP不耐受。FODMAP和一种常见消化道疾病高度相关，肠易激综合征，简称肠易激。肠易激是一种常见的长期性功能性胃肠病，以腹痛、腹胀或排便习惯改变（比如腹泻、便秘或二者交替）为特征，但肠道其实没有结构缺陷。全球大约5-10%的人受肠易激影响。肠易激的具体致病机理至今仍然不清楚，不过在治疗上，改变膳食是非常普遍的一线治疗。减少或消除FODMAP又是肠易激膳食调整的主要办法，有七八成的肠易激患者，尝试低FODMAP饮食后，症状会有改善。治疗肠易激或者其他一些肠胃问题要使用低FODMAP饮食，都是暂时的，一般是2-6周，看看有没有效果，再逐步引回食物。目的是找到影响最大的食物种类，这样长期就排除少数影响大的食物，避免营养不良。22:06 乳糜泻：麸质为什么成了全民公敌麸质，严格意义是指小麦里的一类蛋白质。麸质蛋白遇水会形成网络，而遇水膨胀的淀粉颗粒能嵌入到麸质形成的网络里，粘连在一起，可以把麸质想象成一种骨架。小麦大多是磨成面粉再制作各种食品，比如在西方是各种面包，在中国，是面条，包子，饺子。所有的这些面食，麸质在制作中都有至关重要的作用。小麦的麸质，主要是两种蛋白，麦谷蛋白和麦醇溶蛋。另外一些谷类，比如大麦、黑麦，它们含有别的不同种类的蛋白，在粘性、弹性上和小麦的麸质不太一样，可在生理影响上类似，如今也被归入麸质。为什么现在很多食品会强调自己无麸质呢？这是由于从20世纪40年代起，科学家们开始了解了一种特殊的疾病，乳糜泻，Celiac disease。乳糜泻是非常严重的自身免疫疾病，也很特殊，麸质激发了乳糜泻的异常免疫反应，使得患者的T细胞攻击小肠绒毛，可以造成严重营养吸收问题。可如果患者不再接触麸质，不吃含有麸质的食物，就能避免乳糜泻的病症，包括受损的小肠也会慢慢恢复，这也是目前治疗乳糜泻的标准方案。乳糜泻患者一般一天能安全耐受的麸质在10-50毫克之间，一片切片面包大约30克，如果是普通面粉做的，含有麸质往往在10-12%之间，一片就有3克左右，是3000毫克，吃点面包屑就不行了。这也是为什么会产生无麸质食物，gluten free这个概念。FDA的标准，无麸质是麸质比例低于每百万分之20，也就是1千克里不能超过20毫克，一片无麸质切片面包，麸质都不到0.6毫克，乳糜泻患者按正常的量去吃，不会有风险。30:52 有多少人真的不能吃麸质？麸质敏感与麸质过敏又是什么？将近三分之一的美国人吃无麸质食品。可其实全球大约只有1%的人患有乳糜泻。由于HLA基因型的缘故，乳糜泻在东亚裔里更少，大概只有0.1%。除了乳糜泻，还有两种情况——非乳糜泻麸质敏感与麸质过敏，麸质摄入也会带来肠胃不适症状。麸质过敏（小麦过敏）非常少见，大概0.1-1%的人有，儿童更多，可能有1%，成人就少了，也就是它像牛奶过敏一样，随着年龄增加有会发生脱敏。非乳糜泻麸质敏感，发病率估计从0.5-13%都有，美国有个估计是6%。这种食物不耐受是70年代乳糜泻作为自身免疫疾病的机制逐渐被搞清楚后，人们发现还有一些人吃了麸质也不舒服，但不是乳糜泻，才产生的概念。到底有多少人属于非乳糜泻麸质敏感，和它的致病机理一样，充满争议。很多非乳糜泻麸质敏感的发病率数据依据患者的自我报告，很可能有高估。研究显示在自我报告有非乳糜泻麸质敏感的人群里做麸质挑战，只有16-30%的人可以算非乳糜泻麸质敏感。37:17 测IgG查食物不耐？真的不靠谱查出有针对某个食物的IgG，只说明人体对这个食物发生过免疫反应，如果没有IgE只有IgG，那还不是过敏反应，对食物来说是好事。这和严格意义上的食物不耐受，也就是乳糖不耐、酒精不耐，这种消化代谢的酶不足，消化代谢能力不够，没有任何关系。41:02 食物不耐受到底是怎么查的正经的食物耐受检测非常复杂，往往要很长时间，经历多个阶段。一般要先询问饮食习惯，症状等等情况，经常还会要记录每天详细的饮食。了解你吃什么后，查什么东西不耐受，主要包括排除法和食物挑战。比如低FODMAP饮食就是一种排除法，通过制定一个FODMAP含量很低的食谱，看症状有没有改善。食物挑战则是怀疑某个食物不耐受，主动引入这个食物，看有没有症状出现。实践中，排除与挑战大多会结合，类似FODMAP不耐受会先用排除法，再挑战，确定具体不耐受的食物种类。食物过敏，乳糜泻，这些也会有食物不耐受力常见的消化道症状，所以查食物不耐受，往往还要做鉴别诊断，排查并排查这些有症状重合的疾病。参考资料：酒精代谢组胺不耐受组胺不耐可能高估乳糜泻的免疫反应过程乳糜泻致病机理与免疫反应乳糜泻疾病与治疗三分之一美国人试图避免麸质：非乳糜泻麸质敏感非乳糜泻麸质敏感发病率 IgG检测不能确定食物耐受生物狗Y博的微博音频

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胰腺癌被称为癌中之王，很多人听到确诊胰腺癌，往往就把这和直接被判了死刑划上等号，不过最近胰腺癌治疗却传出了重大突破的好消息。癌中之王依然非常致命，但我们有望把它的致命程度稍稍降低一点，而这很可能开启胰腺癌治疗的全新时代。我们今天就聊聊胰脏与胰腺癌到底是什么，它为何能成为癌症之王，而医药界又如何在在这块硬骨头上找到了突破口。这期节目你会听到【️时间轴】：00:00 引言00:47 不到100克重的胰脏有多重要胰脏是核心的消化器官，它是一个很重要的消化腺，这也是为什么胰脏也叫胰腺。但胰脏作为腺体又非常特殊，它不仅搞外分泌，还搞内分泌。内分泌腺分泌的是激素，直接释放进入血液循环，运到全身作用于特定的器官；外分泌腺分泌的是酶、汗液等物质，不进入血液，要么排到体表，要么进入特殊的体腔，需要特定的导管引流。胰脏也有导管，就叫胰腺导管，贯穿整个胰脏，收集消化酶，最后在胰头和胆管合并，进入十二指肠。绝大部分胰腺细胞分泌的都是消化酶，这些消化酶通过胰腺导管进入小肠后能帮我们降解碳水化合物、脂肪、蛋白质，反正你吃下去的东西要变成营养，离不开胰脏。胰脏里分泌消化酶的细胞只占99%，还有1%的胰脏细胞——对应数量大概是100万个细胞，它们不搞外分泌，不帮你直接消化食物，而是搞内分泌，释放激素，包括大名鼎鼎的胰岛素、还有和胰岛素相对的胰高血糖素，这些激素帮助你调节血糖平衡。05:37 胰腺癌是什么？全球2022年新增胰腺癌确诊超过50万例，在所有癌症里排在第12位。但是胰腺癌造成的死亡达47万人，排在所有癌症的第六位。也就是说，胰腺癌不仅发病率不低，而且它的致命性远超大部分常见癌症的同类们。这样的胰腺癌，也难怪有癌中之王的外号。胰腺癌其实有好几种，差别很大。但胰腺癌的特殊之处是有一种胰腺癌占了绝大多数，而这恰恰是最致命的一种。95%的胰腺癌都来自胰腺外分泌部分，而且85%是来自胰腺导管的上皮细胞癌变，也叫胰腺导管腺癌，英文缩写PDAC。胰管上皮细胞只占了整个胰脏细胞的10%都不到，偏偏就是这么一小群细胞，挺能来事儿。而且PDAC里，60-70%出现在胰头，这个被小肠环绕的位置。在所有胰腺癌里，PDAC不仅最多，而且它预后最差，也就是疾病进展最快，存活率最低。癌中之王，其实是说PDAC。也是由于PDAC在所有胰腺癌比例里实在太高了，以至于一般说胰腺癌，除非专门指出是别的类型，那就是在说PDAC，给人一种胰腺癌就是一种病的错觉。有些人说到胰腺癌可怕，也会举例Steve Jobs是胰腺癌死的。但Jobs得的恰恰不是PDAC这种特别致命的胰腺癌，他得的是那5%起源于胰腺内分泌细胞里的癌症。由于这部分细胞在分类上属于神经内分泌细胞，所以也叫胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs/PanNETs）。胰腺神经内分泌肿瘤比PDAC罕见得多，整体不像PDAC那么凶险。Jobs非常遗憾的是，他得的是预后不错的类型，而且发现也算比较早，但他在很长一段时间排斥正规治疗。12:32 胰腺癌为什么那么危险？大部分胰腺癌发现都在晚期，预后更好的早期患者很少。这是因为早期胰腺癌很少有症状，只有到晚期才会出现腹痛、黄疸等迹象。大约80的胰腺癌患者确诊至少是局部进展，超过一半其实都是晚期转移时才确诊。而胰腺癌的治疗还特别不给力。胰腺癌可以靠外科手术治愈——whipple手术，也叫胰十二指肠切除术，切除胰头，十二指肠，胆囊，胆管，一般还有部分的胃。理论上，如果胰腺癌是局部的，也就是只在胰腺，Whipple手术有希望治愈。但八成以上的胰腺癌，确诊的时候就不是局部，超过一半都是晚期转移。使得手术对绝大部分患者来说还没用。一般来说，对于任何侵犯到其它器官组织的癌症，都需要系统治疗，也就是用通过循环系统能够进入全身的药物来打击到其它器官组织的癌细胞。最常见的系统治疗就是化疗。但胰腺癌对很多化疗药物都不敏感。经过多年探索，现在的组合化疗，对于晚期胰腺癌患者来说，中位总体生存时间也就一年左右。20:25 有基因突变的胰腺癌为什么难有靶向药？癌细胞都是正常细胞的基因组发生了突变，让它分裂不受控制，也就是癌变。如果能针对这种特定的肿瘤基因变异开发药物，就能有效打击癌细胞，这就是靶向药。绝大多数胰腺癌都有同一类突变：一种叫RAS的蛋白，出现了变异。RAS可以刺激细胞分裂、生长、迁移，抑制细胞凋亡。如果RAS发生突变，持续激活，细胞就会不受控的分裂、生长。RAS突变不仅能导致癌症，它是一类最主要的致癌突变，大约20-25%的癌症患者的癌细胞有RAS突变，最常见的RAS突变都是发生在一种叫KRAS的蛋白上——75%的RAS突变是KRAS突变。而在所有癌症中，胰腺癌又是RAS突变比例最高的，85-90%都有KRAS突变。但RAS长期被被认为是不可成药靶点，也就是没法针对这个蛋白研发药物。RAS突变比例高，反而让胰腺癌成了靶向药坟场。25:32 突破不可成药2013年，UCSF的Kevan Shokat研究组发表一项划时代论文，指出在各种不同的KRAS突变里，如果是G12C突变，也就是第12号位氨基酸由正常KRAS蛋白的甘氨酸（G），突变成了半胱氨酸（C），会出现能让小分子药物结合的位点。该发现引发了RAS靶向药研发热潮，并且在很短的时间就取得了突破：2021年，FDA批准了第一个KRAS靶向药，针对G12C突变肺癌的sotorasib上市。这距离KRAS蛋白被发现已过去40年，但离Shokat的G12C突变可成药理论突破都不到10年。只是很遗憾，sotorasib很快开始展现出KRAS靶向药的局限性，而非突破性。29:40 新一代RAS靶向药冲击胰腺癌sotorasib这一代KRAS抑制剂从来没有被认为可以治疗胰腺癌，因为G12C突变在胰腺癌里很少，大概只有1%，更多的是G12D（40%），G12V（30%）这些突变。而sotorasib之所以会迅速耐药，一种理论是这类药物分子结合的是KRAS非活性的状态。RAS会与GTP或GDP分子结合，sotorasib只能结合到带GDP的KRAS上，这是处于失活状态的KRAS。长期用药的后果是KRAS会更多与GTP结合，这是KRAS的激活状态，形成了迅速耐药。如今引发广泛关注的daraxonrasib不同，它会先和细胞里的一种伴侣蛋白（cyclophilin A）结合，然后依靠伴侣蛋白把药物“钉”到带有GTP，处于激活状态的KRAS上，抑制KRAS。这在原理上避免了sotorasib等上一代小分子KRAS抑制剂的耐药问题。而且daraxonrasib更特殊的是它不依赖G12C突变带来的特殊结合位点，理论上对各种KRAS突变，甚至对非突变的KRAS都有强大的抑制能力。这也让它成了攻克胰腺癌的理想候选。4月13日，daraxonrasib的胰腺癌三期临床试验概览数据公布，在二线胰腺癌（之前接受过一线标准治疗，疾病仍然恶化的患者）中，daraxonrasib的中位总体生存时间达到了13.2个月，化疗对照组（也是当下二线胰腺癌标准治疗）仅为6.7个月。这些患者的死亡风险降低达60%，这在胰腺癌中是史无前例的突破。如果不出意外，daraxonrasib应该会获得FDA批准，而且这个时间不会很久。39:12 从mRNA疫苗到AI，胰腺癌或许会不再那么致命在胰腺癌中，一些早期的mRNA癌症疫苗临床研究展现出了非常大的潜力。前两年，一项16人里mRNA癌症疫苗研究展示很多患者都有抗肿瘤免疫细胞的激活，就在最近的一个癌症研究大会上，这个研究更新了部分跟踪数据，16名患者，8名有免疫细胞激活，其中7人从进入临床试验起已经活了超过6年。另外，如今AI非常，而在医疗领域，AI辅助医学影像识别，也有希望让更多胰腺癌确诊在早期。但即便有包括RAS抑制剂这样的突破，胰腺癌仍然是非常危险。毕竟，说到晚期胰腺癌，很大一部分患者依然是在面对以月计的存活时间。所以，面对这样的癌症，如果可以通过控制一些环境因素，降低我们患病的风险，那绝对是值得我们每一个人都考虑的胰腺癌几乎都是40岁以上群体，一些常见的风险因素比如糖尿病、慢性胰腺炎、抽烟，酗酒，肥胖症。对于我们大多数人来说，保持健康的生活习惯，就是在预防胰腺癌。42:26总结参考资料：各国胰腺癌发病率、死亡率数据不同分期的胰腺癌生存率数据daraxonrasib二线胰腺癌3期临床试验成功mRNA癌症疫苗在胰腺癌中展现希望中国AI模型在胰腺癌早发现中展现希望生物狗Y博的微博音频

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