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8月19日，跨国制药巨头默沙东与专注于mRNA药物研发的Moderna宣布mRNA抗肿瘤疫苗intismeran与PD-1抗体药帕博利珠单抗的联合治疗在恶性皮肤癌黑素瘤的3期临床试验中取得阳性结果。这是百年来癌症疫苗领域的最大突破，在不远的将来，我们可能就会看到它获得药品监管机构批准，成为上市药品。其实肿瘤疫苗的历史比放疗、化疗都久，但在130多年的历史里，它在被奉为癌症治疗的圣杯与被指责是痴人说梦之间摇摆磕绊。这长达百年压抑后的强势翻盘，是医学领域最精彩的故事。你会听到【️时间轴】：00:00 引言01:10 科利毒素的故事：比放化疗历史更悠久的肿瘤疫苗1890年，28岁的外科医生威廉·科利（Coley）刚在纽约医院开始独立行医，遇到了手伤一直未痊愈的17岁女孩Elizabeth Dashiell（Bessie）。原本以为这只是伤口感染的Coley在组织活检时意外发现Bessie得了肉瘤，不得不为她做了截肢，但两个月后Bessie死于早已转移的癌症。深受打击的Coley翻遍医院的档案，试图寻找治疗肉料的新方法，他意外发现严重的细菌感染似乎能消灭癌细胞。有此启发，Coley开始了为终末期癌症患者做细菌治疗，这种疗法被人们称为Coley毒素，这是最早的肿瘤疫苗与肿瘤免疫治疗，比放疗、化疗的历史都早。12:33 在妄想与圣杯间摇摆的肿瘤疫苗Coley从来就没把“药物”成分标准化，给每一位患者的毒素可能都不一样。而且很多患者不是只用了Coley毒素，还用了手术以及当时逐渐兴起的放疗，导致很难确定Coley毒素自己到底有多少疗效。20世纪下半叶肿瘤免疫监视理论系统化后，越来越多的实验证据其实证明癌细胞需要逃避免疫系统的打击才能在人体立足。而且科学家们还发现了很多癌细胞和健康细胞的具体差异，也就是理论上免疫系统应该能识别的癌细胞抗原——肿瘤相关抗原（TAA）。一些乳腺癌会过度表达HER2蛋白，前列腺癌的肿瘤细胞往往有很多前列腺酸性磷酸酶（PAP），黑素瘤里存在大量的Gp-100，这些都是经典的肿瘤相关抗原。理论上这些肿瘤相关抗原都有望被开发成特异的肿瘤疫苗，但在很多个临床试验里，看似精准制导的肿瘤相关抗原疫苗并没有展示出明显疗效。纯粹的治疗性肿瘤疫苗研发成功需要等到2010年获得FDA批准的前列腺癌免疫治疗Sipuleucel-T。这种免疫治疗是把患者的树突状细胞（抗原呈递细胞）和前列腺酸性磷酸酶，一起在实验室里培养一段时间，之后再将这种经过“特训”的免疫细胞回输到人体，让人体的免疫系统能更好地识别、攻击癌细胞。但制备过程复杂的Sipuleucel-T有效性却非常勉强，在3期临床试验中没有延缓肿瘤的进展，只是稍稍增加患者的总体生存时间，对照组是21.7个月，Sipuleucel-T延长到了25.8个月，差异仅仅是4.1个月。有效性的勉强导致Sipuleucel-T在商业上并不成功。22:09 新疗法与新技术奠定新希望早在癌症免疫监视理论成型的5、60年代，科学家们就推测癌细胞上面可能有健康细胞根本就没有的抗原——肿瘤新抗原（Tumor neoantigen）。不同于肿瘤相关抗原，肿瘤新抗原是癌细胞基因组突变后的产物，在人体原来的基因组里并不存在，对免疫系统来说完全就是外来物，理论上免疫系统对它们能发生更强的免疫反应。随着基因组测序技术的进步，研究人员发现肿瘤新抗原的能力在过去十几年里大幅提升，生物信息学的进步又让科学家开发出能更准确预测肿瘤新抗原激活免疫系统能力的算法。再加上与训练免疫细胞识别癌细胞的治疗性肿瘤疫苗有着天然互补性的免疫检查位点抑制剂在临床上大为成功，肿瘤疫苗呼之欲出。但即便是同一种癌症，不同患者身上的肿瘤新抗原可能并不相同，必须要有高度灵活的药物生产方式：要能根据患者身上检测到的肿瘤新抗原来设计、生产肿瘤疫苗，不是一次生产一个疫苗，是测出好几个新抗原，生产覆盖这些新抗原的多个疫苗，像intismeran是给一位患者最多选择34个肿瘤新抗原。这就需要现代肿瘤疫苗的最后一块拼图：生产高度灵活的mRNA药物，让肿瘤疫苗需要的千人千药得以成为现实。30:32 巨大的成功与不确定性2023年，Moderna与默沙东公布了KEYNOTE-942的初步分析结果，这项2期临床试验总共招募157名受试者，相比帕博利珠单抗单药用于黑素瘤切除后的辅助治疗，intismeran与帕博利珠单抗联用降低患者复发风险44%。能在帕博利珠单抗的基础上降低肿瘤复发近五成风险，具有颠覆治疗格局潜质的突破。但KEYNOTE-942只是一个小规模的2期临床试验，要明确有效性intismeran必须在更大规模的3期临床试验中证明自己。2023年7月，刚取得KEYNOTE-942胜利的Moderna与默沙东启动了3期临床试验INTerpath-001：招募千名以上受试者，彻底验证intismeran的有效性。8月19日，莫德纳与默沙东宣布INTerpath-001取得成功，肿瘤疫苗似乎又离我们近了一步。38:08 新药物模式带来的监管挑战Coley为每一位患者改动科利毒素导致我们无法统计、分析科利毒素的有效性。intismeran千人千药特质也会带来类似的挑战：如何知道为某位患者设计的疫苗是准确的，如果治疗效果不佳，是患者肿瘤本身就耐药，还是在设计时搞砸了？如果Moderna更新了预测肿瘤新抗原的算法，intismeran还是原来那个intismeran吗？比如Moderna推出一个新算法，称这能找到更有效的肿瘤新抗原，药品监管机构应该直接允许它做产品更替，还是要求它重新做临床试验，验证新算法设计的疫苗真的比旧版算法更好？intismeran还带来一个更深远的医药产业逻辑问题：市场专有期还有意义吗？这种每位患者用的药都未必一样的肿瘤疫苗，还有研发仿制药或生物类似药的可能性吗？45:26 总结与彩蛋参考资料：Intismeran 3期临床试验成功的新闻稿：Nature报道肿瘤疫苗3期试验成功：肿瘤疫苗历史：Bessie的故事：Coley的故事：Keynote-942 2年试验结果：Keynote-942 5年跟随结果：故事人物：（William B. Coley（照片里中间那位）：1862 – 1936，外科医生，1925-1933年间是纽约特种骨科医院（HSS）前身，纽约脱疝与残疾救济协会医院的外科主任，肿瘤免疫治疗的先驱）（小洛克菲勒，John D. Rockefeller Jr.和“Bessie” Elizabeth Dashiell，小洛克菲勒受Bessie去世影响，对癌症研究做了大量捐助）在小宇宙查看该单集文稿生物狗Y博的微博音频

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血脂可能是我们日常讨论个人健康时最常提到的指标之一，每年体检必查项目。可一看检测报告，又是低密度，又是高密度，好几个数字，这些不同的血脂到底意味着什么？而且尽管我们高度关注血脂，很多人甚至坚持低脂低胆固醇饮食，可还是会碰到血脂偏高需要吃降脂药，这又是为什么？如果你本人或者有家人使用降脂药，你可能会发现有些人是吃口服药，最常见的是他汀，另外一些人是打针，有时候或许还会在新闻上看到现在有半年打一针就能降脂。它们的区别是什么？今天，我们一次把血脂的种种问题讲清楚。不久前FDA还批准了一个全新的降脂药，可能会深刻改变已经非常成熟的降胆固醇药物市场，我们也会介绍一下。这期节目，你会听到【️时间轴】：00:00 引言01:10 胆固醇是什么？饮食里肉眼能见的大块脂类都是甘油三酯，并非胆固醇。著名的高胆固醇食物鸡蛋，一个鸡蛋里胆固醇大约是180-190毫克，0.2克不到；脂肪却有5克，是胆固醇的25倍。量级差别和二者在生物体内的功能差异密切相关。甘油三酯是能量物质，摄入的能量多了就会以脂肪的形式存储起来。胆固醇不同，它在动物体内起的是结构功能作用。结构上最关键的是构成细胞膜的脂质。功能作用是构成激素，人体的雄激素、雌激素都是以胆固醇为基础制造。这些结构、功能作用意味着相比甘油三酯，胆固醇在生物体内的量少很多。植物不同于动物，细胞膜里没有胆固醇，因此尽管有些素食含有高油脂，例如牛油果、坚果，但所有植物性食物都是低胆固醇食物。04:52 从人畜无害的小白兔到人人喊打的大魔头50、60年代，科学家发现运输胆固醇的脂蛋白有两种，它们密度不同，一种是低密度脂蛋白，LDL，另外一种高密度，HDL。流行病学研究发现血液里LDL高，和更高的心血管疾病风险有关，而HDL高，对心血管疾病有保护作用。这也是为什么我们现在查血脂会说低密度，LDL越低越好，高密度，HDL高一点好。那时候科学家们还注意到一种特殊的遗传疾病，家族性高胆固醇血症，得这种遗传病的人血液胆固醇非常高，而且高的就是LDL，HDL没有变高，他们得心血管疾病风险也远高于普通人。70年代起，两位美国科学家，Joseph Goldstein和Michael Brown针对家族性高胆固醇血症做出了一系列划时代的研究，彻底揭露了胆固醇的真面目。这两位科学家发现人体细胞，主要是肝脏细胞上有能和LDL结合的受体，血液里的LDL和这些主要在肝脏细胞上的LDL受体结合后，会被细胞吞进去，为细胞所用或者干脆就被降解。凭借大量的LDL受体，血液里80%的LDL都是经过肝脏清除。家族性高胆固醇血症的很多患者LDL受体有突变，不能有效结合LDL，导致体内血液LDL没法被清除，特别高。血液LDL高的时候，这些LDL会被氧化，被一种叫巨噬细胞的免疫细胞吞噬，经过一系列复杂的炎症反应形成血管上的斑块沉积，导致动脉粥样硬化。这意味着LDL过多是动脉粥样硬化最主要、最关键的导火索。而动脉粥样硬化与其它心血管疾病的关联又让LDL成了心血管疾病的主要风险因素之一。11:30 三大血脂，为什么LDL是核心人体组织需要用到甘油三酯时，肝脏会把甘油三酯、胆固醇和载体蛋白组装在一起，由血液运输出去，这种甘油三酯、胆固醇、载体蛋白构成的脂蛋白也叫极低密度脂蛋白，VLDL。人体细胞使用甘油三酯时会把VLDL这种脂蛋白里的甘油三酯那部分拿走，剩下含有胆固醇的残余颗粒经过一系列转变就成了LDL了。因此，LDL虽然在运输胆固醇，但它其实是运输甘油三酯的副产物。血液甘油三酯过高，很多时候会导致运输甘油三酯的副产物LDL也多。HDL则负责帮助肝脏完成回收胆固醇。肝脏专门合成HDL，让它顺着血液一路巡视，看到别的组织、器官，包括血管里有多的胆固醇，都会收集起来，运回到肝脏，再让肝脏处理了排出体外。虽说LDL，HDL和甘油三酯是三个独立的血脂数字，但它们导致心血管疾病上经常共进退。像甘油三酯高了，不仅常和高LDL一起出现，它和低HDL的关联性其实强过和LDL的关联性。但三种血脂里LDL是心血管疾病风险的绝对核心。像家族性高胆固醇血症，这些患者LDL高，HDL和甘油三酯普遍正常，却依然有非常高的心血管疾病风险。18:10 改善血脂，戒蛋黄不如跑步人体自身合成的胆固醇远远多于饮食摄入的胆固醇。人体每天会合成700-1000毫克胆固醇，一个鸡蛋蛋黄只有180-190毫克胆固醇。80%的胆固醇发生在肝脏。肝脏合成胆固醇还很有弹性，饮食里胆固醇少了，会多合成补上，吃多了它少合成，甚至可以完全停止。这也是为什么影响LDL等血脂指标的绝大多数情况下根本不是饮食里的胆固醇。但大部分胆固醇都是人体自身合成，不等于我们只能听天由命，什么都做不了。运动可以刺激人体形成更多HDL，降低甘油三酯和LDL。长期坚持这样的运动，甘油三酯能降低20-30%。HDL和LDL的变化会少一些，HDL能增加3-6%，LDL只会减少3-5%。运动之外，健康饮食也会有作用，尽管饮食里的胆固醇对血脂影响不大，可是如果增加不饱和脂肪摄入，减少饱和脂肪，可以显著降低LDL，增加HDL。23:12 他汀带来的革命早在70年代我们认识到LDL与LDL受体互相作用，LDL对动脉粥样硬化的影响机制后，科学家们就开始琢磨怎么用药物来降低LDL。既然肝脏每天能合成那么多胆固醇，一个很自然的想法就是用药物去抑制，不让肝脏合成，或者减少合成的量。人体合成胆固醇差不多要经过30个生物化学反应，每一步都是有专门的酶来催化。不过这么多个化学反应里有一个酶最关键，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶或者HMG-CoA还原酶。它是整个胆固醇合成里的限速步骤。在寻找HMG-CoA还原酶抑制剂的道路上，70年代日本科学家远藤章做出了划时代的贡献。他和同事们通过研究各种真菌分泌的天然化合物，在超过6000多个化合物里，他们找到了第一个HMG-CoA还原酶抑制剂，可以有效抑制肝脏合成胆固醇的美伐他汀。可能你一听到他汀这名字就觉得好熟悉，不少人或者自己的家人就会吃这类药物，他汀就是HMG-CoA还原酶抑制剂。而美伐他汀就是第一个他汀类药物。29:05 为什么有了他汀还不够？他汀最常用的是中等强度，大概能降低LDL 20-30%，对于不少人来说，这并不足以把LDL降低到理想水平（低于100mg/dL）。高强度他汀能带来更好的降脂效果，但也会增加副作用，比如头疼、肠胃不适、肌肉疼痛等等，很多人无法耐受高强度他汀。其中他汀的肌肉副作用是由于HMG-CoA还原酶也与辅酶Q的生产有关系，辅酶Q作为细胞供能枢纽线粒体的重要成分，导致能耗大户肌肉对它的缺少比较敏感。这也是为什么很多人使用他汀时会听到需要补充辅酶Q的建议。可是辅酶Q是否能缓解他汀带来的肌肉疼痛并没有很好的证据。可无论如何，由于降脂水平、副作用导致的他汀不耐等因素，仅有他汀，并没有帮我们彻底解决降脂难题。34:55 神药PCSK92003年，科学家们鉴别出了一个新基因，PCSK9，它是调控LDL受体结合、清除LDL的关键一环。LDL受体和LDL结合后，PCSK9会结合到LDL受体上，作用类似标记，打个烙印，告诉细胞这个LDL受体干过活了。有PCSK9结合的LDL受体，连着LDL被细胞吞噬后，会被降解。这是生物学上经典的负反馈机制，一个细胞通过LDL受体吸收过很多LDL，它上面的LDL受体就会因为PCSK9的标记被降解，LDL受体少了，吸收LDL的速度也会减缓。2003年PCSK9基因被鉴别出来后，迅速引发医药巨头们的注意，安进、赛诺菲/再生元、辉瑞纷纷开发起抑制PCSK9的药物。2015年7月和8月，两个PCSK9抗体药先后获得FDA批准上市。从03年PCSK9基因被鉴别出来过去了仅仅12年，可以说是神速。更神的是疗效，这些药物在临床试验里平均降脂水平在50-70%。39:26 长效PCSK9药物2021年，FDA批准了诺华的inclisiran，英克西兰上市，这是小核酸药物，利用RNAi现象，直接干扰肝脏细胞里PCSK9合成。临床试验里降低LDL将近60%，和PCSK9抗体接近。但inclisiran真正逆天的不是有效性，而是持久性，这种小核酸药物在人体内的半衰期可以做得很长。同为注射，不同于抗体药每隔2-4周打一针，inclisiran第一针后3个月打第二针，此后每半年打一针。43:49 口服PCSK9药物的突破得益于制药技术以及PCSK9相关基础研究的进步，不仅让我们在PCSK9口服药这一条路上有了突破，还同时出现了多种推进方式。第一种推进方式是依然拿传统的小分子化学药来打。代表是阿斯利康的小分子药物，laroprovstat，代号AZD0780，目前仍在3期临床试验中，在2期临床研究里展现了超过50%的降血脂水平，和抗体药类似。AZD0780不阻止PCSK9和LDL受体结合。而是瞄准了PCSK9和LDL受体结合后，二者一起被吞入细胞内之后会发生的一个过程。被PCSK9标记的LDL受体会被细胞降解，这个降解要发生，需要把LDL受体送到细胞里的溶酶体。科学家们发现PCSK9的一个区域对把LDL受体送到溶酶体至关重要。AZD0780靶向这个特殊区域，从而阻止PCSK9把LDL受体送到溶酶体。这也能抑制PCSK9引发的LDL受体降解，让LDL受体可以持续清除LDL，降低血脂。默沙东走了另一条道路，靠制药方式的突破打开口服PCSK9的机遇，它找到了环状肽这种特殊的分子做药物，研发出了enlicitide，代号MK-0616。不同于多数多肽的链状结构，环状肽首尾相连，形成环状结构。一般的多肽类似蛋白质，口服进入消化道直接就会被降解，分解成一个个氨基酸。可是这种降解的生物学基础是人体针对链状的多肽有能从链条一端把氨基酸一个一个切下来的消化酶，一旦形成环状结构，消化酶无从下手，就能在消化道保持稳定。环状肽分子不仅能做成口服药，而且由于它是多个氨基酸分子构成，能像抗体一样能特异地与靶点结合，阻断靶点和别的蛋白质结合。enlicitide因此和PCSK9抗体类似，可以切断PCSK9和LDL受体结合。在两项3期临床试验中，enlicitide平均降低LDL 56-59%，与PCSK9抗体药持平。注意它可是每日口服一次，便捷性上优势巨大。2026年7月16日，FDA批准了enlicitide的上市申请，用于治疗高胆固醇，成了第一个上市的PCSK9口服药。50:53 降LDL的药，也会增加HDL他汀这种抑制胆固醇合成的药物，是不是会把HDL，这个所谓的好胆固醇也给抑制了？很反常识，用他汀抑制胆固醇合成，同样含有胆固醇的HDL不像LDL那样下降，反而会上升。因为抑制肝脏细胞合成胆固醇只是他汀作用机制的第...

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