一个生物狗的科普小园

一些肺癌的治疗将迎来巨变这几天正是美国临床肿瘤大会（ASCO），很多肿瘤药物的关键进展都会在这类大会期间公布。今年ASCO平淡不少。不过在整体平稳背后，肺癌靶向药领域的一些研究给出了极为惊艳的结果。部分肺癌患者的标准治疗方案，以及一些公司的财运都可能因此转变。1. 为什么肺癌靶向药热门？肺癌是全球致死最多的癌症，发病率也仅次于乳腺癌。而肺癌里85%属于非小细胞肺癌（NSLC），恶性程度普遍更高的小细胞肺癌占15%。靶向药是针对特定突变的肿瘤的药物，有些肺癌因为其特定的突变，也就能用靶向药做针对性的治疗。这些具有能用靶向药的肺癌或者说是具有相应突变靶点的肺癌基本都是非小细胞肺癌里的肺腺癌类型。在这个不断往下分类的过程里，不难看出能用靶向药的肺癌是一个不断缩小的子集。幸运的是，适用靶向药的肺癌每次都碰上了比较大的子集。非小细胞肺癌占了所有肺癌的大头，非小细胞肺癌里肺腺癌又占了大头，能占60-70%。这么算下来，一半多的肺癌患者都是肺腺癌，有可能有靶向药对应的突变。当然，靶向药是针对具体某个突变，因此，每个药物的适用人群还得进一步做子集。不过由于肺癌患者基数高，即便只是1%的患者携带某个突变，每年患者总数仍然非常可观，足以给制药企业带来充分的利益刺激。此外，绝大部分肺癌确诊都是晚期，需要系统治疗，靶向药也正好满足该要求。这些因素综合，就让肺癌靶向药成了极为热门的领域。2. EGFR，ALK两个突变的关键突破今年ASCO上，肺癌靶向药的两个研究很有可能带来治疗方案的变革。一个是不可切除的EGFR突变3期非小细胞肺癌。目前这种情况的标准治疗方案是放化疗后采用PD-L1抗体（免疫治疗的一种）做巩固。但根据6月2日公布的名为LAURA的3期临床试验（论文同日发表于《新英格兰医学杂志》），EGFR突变靶向药osimertinib，奥西替尼，也就是泰瑞莎，展现了极好的有效性，必定会成为新的标准疗法。注意这是肺癌下的一小部分人群，几个关键前提，3期肺癌，不可切除，同时具有EGFR突变。可以大概算一下满足这些条件的比例。非小细胞肺癌确诊最多其实是在4期，3期大约占确诊的20-30%，里面60-90%会属于无法手术切除，后者里面大概三分之一具有EGFR突变。上述比例全部乘一下，最多也就是8%左右的非小细胞肺癌患者。因此，不是改变所有患者的治疗，是特定的一小部分人。但对于这一小部分人的改变将是巨大的。LAURA试验比较了使用奥西替尼与安慰剂的无进展生存时间（PFS），也就是肿瘤没有进一步变大或扩散，患者继续存活的时间。安慰剂组中位无进展时间是5.6个月，奥西替尼达到了惊人的39.1个月：奥西替尼可以降低患者癌症进展或死亡的风险84%！（图1）凭借这个数据，奥西替尼几乎必然会被批准用于这一肺癌人群的治疗，而且也会迅速成为一线治疗选择。另一个突破则是来自针对ALK变异的靶向药。非小细胞肺癌里大约5%的患者属于ALK变异，往往是ALK与另一个基因发生重排，形成融合基因。这些患者目前的标准治疗是使用靶向药ALK抑制剂。ALK靶向药有三代，第一代克唑替尼（crizotinib），第二代包括阿来替尼（alectinib）、色瑞替尼（ceritinib）、布格替尼（brigatinib），第三代则是洛拉替尼（lorlatinib）。第二代与第三代的改进主要是针对耐药突变以及突破血脑屏障的能力。没有突破血脑屏障的能力，对于脑转移就很难有效，而晚期肺癌的脑转移风险很高。一般来说如今ALK变异肺癌的一线治疗是二代或三代ALK靶向药。ASCO上洛拉替尼展示了这类患者身上观察到的迄今最长的无进展生存时间。可以说是疗效惊人，很有可能会影响未来一线治疗时几种靶向药的优先顺序。跟踪了大约5年的名为CROWN的3期临床试验，使用克唑替尼的对照组中位无进展生存时间是9.1个月，也就是9个月后，一半的患者肿瘤恶化或者死亡。而洛拉替尼连中位无进展生存时间都没达到（图2）！也就是中位无进展生产时间至少超过5年！尽管现在一线治疗很少使用克唑替尼，没有头对头比较，也不能完全确定洛拉替尼对二代ALK药物的是否有明显优势。可是洛拉替尼这次展现出来的无进展生存时间实在可以吓死竞争对手。以往3期临床试验里二代ALK药物的中位无进展生存时间都在2-3年，洛拉替尼这几乎是至少多一倍。很难想象这样的数据不会带来现实中药物选择的顺位变动。3. 肺癌靶向药成为竞争焦点由于患者人数多，肺癌尤其是非小细胞肺癌几乎是肿瘤领域最大的市场。非常凑巧的是非小细胞肺癌又是近年来多个肿瘤药物创新的最大突破口。确立PD-1/PD-L1药物的肿瘤治疗基石身份，也是奠定Keytruda药王地位的，就是在非小细胞肺癌里的突破性疗效。大量靶向药也是在肺癌里找到了立足之地。不过近年来肺癌方向上靶向药的突破明显更多，而免疫治疗多少有点沉寂。甚至一些新型疗法或是新的靶点都有些不如预期。比如靶向TROP2的ADC药物，多家巨头布局在肺癌的二线治疗，可目前公布的有效性都令人失望。即便在TROP2 ADC有效性可能更高一些的EGFR突变肺癌里，这类药物对化疗的优势仍然微弱。按此趋势，不仅是否能获得相应适应症批准有疑问，上市后能否占据实际市场更为可疑。而不可成药靶点KRAS的G12C突变可以成药后，也失去了刚开始的光环。从安全性不够好到有效性维持时间不足再到有效性似乎也不高，这类药物必须通过更好的剂量选择、更有针对性的患者入组标准，重新寻找到自己的定位。另一方面，EGFR、ALK等靶向药的飞速发展让肺癌领域的竞争也是空前激烈。奥西替尼无疑是当下的EGFR靶向药之王，LAURA试验进一步巩固了其强势地位。从4期的系统性治疗，到3期手术切除后的巩固，再到LAURA针对的3期无法切除，几乎只要是EGFR突变肺癌，一线治疗就会是奥西替尼。对其它竞争者来说是极大的压力。另外，在这些治疗里奥西替尼的无进展生存时间、总体生存时间都非常出色，也让挑战的门槛变得极高。目前看来唯一有心和奥西替尼一决胜负的是amivantamab，埃万妥单抗。该药与另一个EGFR抑制剂lazertinib拉泽替尼联用有可能可以挑战奥西替尼的一线治疗地位。这次ASCO上公布的结果，皮下注射的埃万妥单抗有效性似乎还优于目前批准的静脉注射。该发现比较令人意外，不过皮下注射的便捷性几乎是埃万妥单抗要挑战口服药奥西替尼所必须的。奥西替尼与埃万妥单抗背后都是肿瘤领域巨头，近年也分别在一些癌种上展现了惊人的布局能力，二者接下来几年的竞争相信会非常精彩。今天提到的ALK变异，患者人数比EGFR突变少，可已经是多个二代三代药物共存，现在洛拉替尼的惊人数据也势必让竞争进一步白热化。当然，更激烈的竞争意味着患者将会有更好的药物，具有极为积极的意义。#和肿瘤说拜拜# #肺癌# #健闻登顶计划#

司美格鲁肽增加阳痿风险4.5倍？可能大家都想多了（《国际阳痿研究杂志》那篇论文的完整分析）5月22日，International journal of impotence research——《国际阳痿研究杂志》上发表了一篇论文，显示使用司美格鲁肽可能增加男性阳痿风险。这文章一出来可得吓坏不少人，毕竟尽管医学上用司美格鲁肽减肥是为肥胖症患者控制体重，希望获得健康收益——比如逆转肥胖症带来的各种健康风险，可现实中很多用司美格鲁肽减肥的人就是求个医美。为了好看搞的面子工程，一不小心把自己搞不行了，那还了得。可看完这篇论文，我只能说，关于用了司美格鲁肽，到底“行不行”这事儿上，应该是大家想多了。来看研究，这是一项真实世界数据分析，利用电子医疗档案数据库TriNetX比较同属于肥胖症的18-50岁男性，使用司美格鲁肽与未使用司美格鲁肽，确诊勃起功能障碍（Erectile dysfunction，即ED或阳痿）或使用治疗ED的药物处方（如万艾可等PDE5抑制剂）的比例。研究通过电子医疗档案找到了3094名18-50岁拿到了司美格鲁肽处方的肥胖症男性患者，以及与这3094人类似的对照（同样有肥胖症但没有司美格鲁肽处方）（图1）。值得注意的一点是司美格鲁肽组的平均BMI更高，38.65，尽管对照组也有37.15，但二者之间有显著差异。也就是该研究里，使用司美格鲁肽的人明显更胖。比较拿到司美格鲁肽处方至少一个月后，阳痿（ED，确诊或拿到了阳痿治疗药物处方），确诊雄性激素低下（Hypogonadism），确诊前列腺肥大（BPH）的比例，前两者都是司美格鲁肽组更高，前列腺肥大没有区别（图2）阳痿的比例司美格鲁肽组达到了1.47%对照只有0.32%，风险增加了4.5倍！这么高的风险一看还不得把男同胞们给吓傻了。首先得说，司美格鲁肽组实际出现勃起功能障碍的比例很低，只有1.47%，对于平均BMI都奔向40的“受试者”们来说，司美格鲁肽带来的减重健康收益会远远大于如此低比例的“不行”——原论文作者也是如此认为。更重要的是，进一步分析该研究会发现缺陷很多，没必要太在意。其一，就像前面提到的，司美格鲁肽组BMI显著高于对照组，肥胖与勃起功能障碍有相关性，也就是肥胖症患者有更高的风险出现ED。因此，当司美格鲁肽组与对照组的ED比例不同时，就要考虑两组人显著不同的BMI是否有影响。其二，该研究里的司美格鲁肽组只是拿到司美格鲁肽的处方，而对照组是病历里没有司美格鲁肽处方记录。这和实际使用司美格鲁肽与不使用司美格鲁肽是不同的。即便在司美格鲁肽肥胖症的三期临床试验里，也有约7%的受试者因为副作用退出。而现实世界里司美格鲁肽这些GLP-1药物又是滥用极为严重，一些糖尿病患者会出售自己的药物，有些没有处方的人也会通过非正规渠道购买。上述因素也会对这项研究分组的可靠性产生影响。其三，这项研究也没考虑司美格鲁肽带来减重效果后的复杂影响。比如体重变化对人的心理影响，减重后，是否会更想要证明自己身体好？有更大动力对各种自觉有问题的地方求医问药？毕竟肥胖症与自卑是高度相关，有肥胖症的人也更羞于求医。确诊ED与拿到治疗ED的处方，前提是敢找医生问问。现实世界里用了司美格鲁肽的肥胖症患者，求医行为会和没用（没减重）的人一样吗？古人云温饱而思淫欲，万一如今是先瘦身而思淫欲呢？若跳出这一项研究，看看司美格鲁肽等GLP-1类药物对男性性功能的影响，会发现有很多充满矛盾的结论。2014年的一个病例报道（图3）一位男性使用利拉鲁肽（和司美格鲁肽一样是GLP-1药物，需要每天打一针，且控糖减重效果均不如司美格鲁肽）后出现精子质量下降，停药后恢复。这案例看着很吓人，是吧？可这只是单独的个案。去看其它基础研究以及更大数据量的分析，不少指向GLP-1类药物可能有助于男性生殖系统。基础研究角度，睾丸也有GLP-1的受体，即GLP-1R表达。在小鼠里敲除GLP-1R，也就是让GLP-1这条激素调节通道彻底失效，小鼠的睾丸会变小。而在高脂饮食下小鼠的精子产量与质量都会下降，加入GLP-1——想象成给小鼠打司美格鲁肽等GLP-1药物，可以恢复精子产量与质量。如果看勃起功能障碍的生理学机制，很重要的一点是内皮细胞功能紊乱。内皮细胞释放一氧化氮，舒缓男性生殖器相关的平滑肌，让血管舒张，更多血液进入丁丁，才能形成勃起。内皮细胞释放一氧化氮不足会导致ED——这也是1998年诺贝尔生理学奖研究的内容，一氧化氮在心血管功能中的作用，不过更常见的说法是伟哥拿了诺奖。目前有不少研究显示GLP-1似乎是改善内皮细胞功能，结果应该是维护内皮细胞产生一氧化氮的功能。如果看GLP-1类药物使用者的分析。2022年一项荟萃分析，也就是把当时能找到的所有与GLP-1药物有关的人体研究都放到一起分析，发现对于雄性激素低的肥胖症男性，无论是否有2型糖尿病，GLP-1类药物（不光是司美格鲁肽，还有利拉鲁肽等）是改善雄性激素水平。不过改善非常小，这项荟萃分析也指出能找到的相关研究人群异质性很高，有些样本量也不大，需要进一步研究。一些人看到这些互相矛盾的研究结论估计都烦了：到底司美格鲁肽导不导致阳痿，就给个行或不行吧。很遗憾，真没那么简单。ED本身成因复杂，前面说的一氧化氮信号通路出了问题只是最直接的机理，可上升到造成ED的原因，心血管疾病、肥胖症、2型糖尿病、肾脏疾病等其它疾病都会增加ED风险，有些ED还是心理导致。司美格鲁肽等GLP-1类药物可以帮助肥胖症患者降低体重，帮助2型糖尿病患者控制血糖。大型临床试验还证实司美格鲁肽对肥胖症患者有降低心血管疾病风险的作用，对糖尿病患者也有降低肾脏疾病风险作用。不难想象，对于一些肥胖症或2型糖尿病患者，缓解这些与ED高度相关的疾病状况，就让司美格鲁肽有改善ED的潜力。可另一方面，GLP-1类药物减肥的主要机制之一是作用于中枢神经系统抑制食欲，有些研究显示GLP-1类药物可能绕开了带来快感的多巴胺释放——这是为什么司美格鲁肽有潜力用于戒酒解毒。但对其它欲望的影响呢？我们并不清楚。某种程度上，司美格鲁肽导致ED有点像去年欧洲药监局检查GLP-1药物是否增加自杀风险。两个都是非常复杂，有多种因素影响的表现，而司美格鲁肽的使用人群又有着多个与ED，以及能导致自杀行为的抑郁、焦虑高度相关的风险因素（肥胖症以及与肥胖症相关的各种基础疾病）。这使我们很容易观察到一些所谓的司美格鲁肽导致XX的“迹象”。可要明确“迹象”是真相还是假象，就需要更细致完善的研究，比如有良好对照又尽量排除偏倚的大型临床试验。而过往多个GLP-1药物的临床试验让我个人对司美格鲁肽让男人不行的观察现象极为怀疑。2021年发表的上一代GLP-1药物度拉糖肽长达8年的2型糖尿病REWIND临床试验显示使用度拉糖肽降低ED风险约8%，降低严重ED风险11%。除了这种“看到”，还有一些“没看到”，也让我怀疑司美格鲁肽导致阳痿的说法。ED在40岁以上男性里很普遍，约40%的40岁男性受ED影响，而5%有严重ED。尽管司美格鲁肽肥胖症的3期临床试验里女性受试者占比达7成以上，可药物组仍有351名男性，对照组是157，中位年龄在46岁左右。再加上其它多个司美格鲁肽的临床试验，处于ED高发年龄段的男性受试者怎么都上千了吧。若对ED有重大影响——无论是有益还是有害，早就会在这些试验里展现了，可我们并未听说。经过几个月的调查分析，欧洲药监局今年4月得出结论说没发现GLP-1类药物与自杀有关，1月一项美国的真实世界分析则显示GLP-1类药物降低使用者产生自杀意愿的风险。个人推测，司美格鲁肽与ED也会类似。通过控制肥胖症以及各种与肥胖相关的基础疾病，司美格鲁肽等GLP-1药物或许对部分患者（注意是有司美格鲁肽针对疾病的患者，不是没病瞎吃药的人）有比较微弱的降低ED风险作用。而一些患者使用后体重、饮食变化，可能也会在短期内影响“表现”，很难说具体个案里会往哪个方向变化，但从人群整体上，大概率会趋于平衡。因此，关于司美格鲁肽导致阳痿，可能真是大家想多了。不过，咱也得说，对于这类需要长期使用的药物（停药后会反弹），ED等还真是可以严重影响长期药物依从性的因素，所以还是需要更多研究分析。《国际阳痿研究杂志》那篇论文也应视作提醒研究人员去多做相关研究，不是吓唬大家蛋疼。#司美格鲁肽# #非糖尿病男性使用司美格鲁肽容易阳痿# #研究称非糖尿病男性用司美格鲁肽易阳痿#