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2026年7月23日，著名学术期刊《科学》曝光了一起惊人的基因编辑治疗致死事故：一对中国夫妇为治疗患有罕见神经系统遗传疾病的女儿，求助于上海交通大学仇子龙团队，但后者为这位6岁女童量身定制的腺相关病毒（AAV）基因治疗反而引发了严重副作用，导致女童死亡。如果对基因治疗历史有了解的人，很难不联想到基因治疗上一个研发热潮时的一起悲剧：1999年，年仅18岁的Jesse Gelsinger在宾夕法尼亚大学展开的一项基因治疗临床试验中因病毒载体引发的严重免疫反应去世。那场悲剧让基因治疗的临床研究几乎彻底中断了十年，可也是在那场悲剧之后，通过严密的调查、深刻的反思以及重回基础的研究，催生了如今更为安全的基因治疗。以史为镜，今天我们一起回顾基因治疗历史上最严重的一起医疗事故，以及这起事故背后，一位科学家以及一整个研究领域，如何从绝境中涅槃重生。这期节目，你会听到【️时间轴】：00:00 引言01:56 90年代的基因治疗热07:42 中断一切的灾难10:52 Jesse应该参加试验吗？14:06 违规用药19:11 无法预见的危险24:04 绝境中的涅槃29:04 基因治疗涅槃：一个远未结束的故事人物：James Wilson：著名基因治疗科学家，Jesse Gelsinger悲剧发生时为宾大人类基因治疗研究中心主任，也是Jesse参加的临床试验的负责人之一Jesse Gelsinger：患有鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（OTCD），代谢蛋白质存在障碍，1999年参加基因治疗临床试验时因腺病毒载体的副作用去世，年仅18岁Ashanti DeSilva：患有腺苷脱氨酶缺陷症，出生时就有严重的免疫抑制，1990年成为全球第一个接受基因治疗的人高光坪：曾是Wilson实验室科学家，建立了高效发现新AAV病毒的方法，是当下基因治疗的领军人物山田忠孝：著名科学家，Wilson在密歇根大学时期的导师，主管GSK研发时促成GSK资助Wilson实验室，此后曾在盖茨基金会、武田制药任职，2021年去世Mark Batshaw：著名儿科医生，Wilson的临床试验合作者之一“黑话”术语：OTCD：鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症，基因突变导致鸟氨酸氨甲酰基转移酶功能缺乏，造成代谢蛋白质的尿素循环无法完成，会引发氨在体内积累，导致毒性。SMA：脊髓性肌肉萎缩症。运动神经元生存蛋白（SMN）存在基因突变，造成运动神经元退化、肌肉萎缩。每一万名新生儿里会有一例SMA，严重的患者往往在4岁前就因肌肉萎缩导致的呼吸衰竭去世。腺苷脱氨酶缺陷症：腺苷脱氨酶对T细胞功能至关重要，缺乏这种酶导致T细胞功能丧失，引发严重的免疫抑制家族性高胆固醇血症：胆固醇LDL受体有基因缺陷，患者有超高的血脂LDL胆固醇，如不治疗往往很年轻时就会发生心血管疾病参考资料：1. 2. 3.4./5.在小宇宙查看该单集文稿生物狗Y博的微博音频

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《科学》曝光上海交大仇子龙团队基因编辑临床试验导致一名6岁女童死亡一事带来的震动还未平息，2026年8月5日，又有一例基因治疗临床试验导致孩童死亡的案例被曝光：辉大基因针对杜氏肌营养不良（DMD）的在研基因编辑治疗HG302，2025年8月在临床试验里导致一名受试者死亡。参加基因治疗的临床试验被不少罕见病家庭视为最后的希望，为什么患者、患者家属期望的解药如今频频以催命符的方式告终？这里简单分析一下辉大基因的这次临床试验致死事件。（一）病辉大基因的这起致死很难不与此前仇子龙团队的基因编辑临床试验致死联系在一起。二者确实有相似之处，但必须指出，不同于仇子龙团队的试验对象是一位没有任何生命危险，病情表现是不严重的自闭症，这次出事的HG302，针对的是一种绝症，杜氏肌营养不良，DMD。DMD是由于编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因突变导致。抗肌萎缩蛋白对维持肌肉细胞的结构和功能至关重要。DMD患者由于抗肌萎缩蛋白没有正常功能，肌肉会萎缩退化。DMD基因位于X性染色体，而且DMD这种遗传病在遗传学上属于隐性遗传，即只要有一个正常基因就不会生病。因此，DMD主要影响只有一条X染色体，也就是天生只有一个DMD基因拷贝的男孩。大约3-5000个男孩里会有一人患DMD。DMD患者大概4岁就会出现肌肉无力的症状，7-13岁普遍失去独立行走能力。过去DMD患者很少能活到20岁。即便如今治疗手段大幅进步，活到30-40岁已是极佳预后。（二）药辉大基因的HG302和上海去世的6岁女童生前尝试的基因治疗一样，都属于CRISPR基因编辑中的碱基编辑，也都是用AAV载体来递送基因编辑工具。但在具体机制上有所不同，仇子龙团队为那位女童尝试的是把致病突变修改掉。HG302的成药机理类似DMD领域已有较多尝试的外显子跳跃。DMD基因编码了DMD蛋白的信息。可是人类基因的DNA序列里很多片段其实不会对应到蛋白质，被称为内含子；对应到蛋白质的则是外显子。DMD基因是人类基因组里最大的基因，占基因组的0.08%，有79个外显子。一般来说，DMD患者只是某个外显子里出现了突变，如果改变制造蛋白质时的顺序，跳过有突变的外显子，最后还是可以形成可能有功能的DMD蛋白。DMD领域最著名的一家生物制药公司Sarepta就利用反义寡核苷酸（ASO）技术研发了三种DMD外显子跳跃药物，分别针对45号、51号与53号外显子突变的DMD患者。辉大基因研发的HG302，则是希望通过CRISPR对51号外显子剪接位点做基因编辑，引发对这个外显子的跳跃，起到和Sarepta的51号外显子跳跃ASO药物eteplirsen类似的作用。（三）技术根据辉大基因公司过往的新闻稿，HG302用了该公司的CRISPR/hfCas12Max平台，编辑效率更高，而且可以装载进一个AAV载体（上海去世女孩用了双载体）。HG302的早期理论验证应该是2024年6月发表在Molecular Therapy Nucleic Acids上的一篇论文（图1）不过这篇论文是在小鼠模型里完成30与31号外显子的跳跃。更直接的临床前验证是24年10月一次学术会议上辉大基因展示的摘要，显示在DMD51号外显子突变的人源化小鼠模型里，CRISPR/hfCas12Max的AAV基因治疗恢复了60%的DMD蛋白表达（图2）根据辉大基因的描述，CRISPR/hfCas12Max的优势是可以使用更低的剂量。例如2024年9月，当时该公司的CEO陆英明曾表示由于编辑效率高、靶向好，剂量可以控制在E13 病毒颗粒/千克体重，即十万亿个AAV/千克体重，比其它DMD基因治疗临床试验低10倍。（四）试验也是在2024年9月，辉大基因宣布开展编号NCT06594094，代号MUSCLE的开放标签、剂量探索临床试验。该试验计划入组4-6名4-8岁尚有独立行走能力的DMD患者，试验地点是上海交大附属的上海儿童医学中心。注意，不同于一般药企开展的临床试验，这是研究者发起的临床研究，IIT。2024年12月12日，辉大基因宣布完成第一名受试者入组用药，在当时的新闻稿里，依然强调了HG302可以用低剂量的优势。2025年5月，辉大基因提供了NCT06594094试验的一些进展，时任CEO陆英明表示第一名受试者体内仅能检测到微量DMD蛋白表达，后续试验会提升剂量到百万亿（E14）。此后辉大基因没有再更新相关试验进展，直到8月5日向医药媒体STAT确认1名受试者在试验中死亡，并发布了新闻稿。（五）死亡根据辉大的新闻稿，不幸死亡的是试验入组的第四名受试者，属于高剂量组。NCT06594094试验注册信息显示试验会有低剂量与高剂量两组，每组计划2-4人，实际入组是4人。目前不清楚其他三人接受的是什么剂量，可能前2名受试者接受低剂量后，试验就转入高剂量，但也有可能低剂量组做了3人后，进入高剂量组第一名受试者就出事了。2025年8月，出事的患儿是由于递送治疗的AAV诱发严重免疫反应，继而发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡。这非常像2022年10月美国一起DMD基因治疗试验悲剧，27岁的DMD患者Terry Horgan在接受为他量身定制的CRISPR基因编辑治疗后6天出现ARDS，2天后去世（图3）。那位受试者接受的AAV注射到了E14级别，与此前辉大提出的希望增加到的剂量相同。（六）疑问短短几周，又有一个孩子在基因治疗临床试验中去世的新闻出现，在震惊之余，真的有太多需要反思的地方了。首当其冲的就是目前的“研究者发起的临床研究”（IIT）管理。仇子龙团队做的是IIT，HG302的试验也是IIT试验，都不归药监局管。对于罕见病，IIT的灵活性确实可以为一些本来没有希望用上药的患者带来机遇。可如果说上海6岁女童去世事件反映的是有些研究团队、学术机构在IIT审核上的草率失职，辉大基因的案例里，我们更需要问IIT的边界在哪里？IIT不以注册药物为目的，是让医院、研究所的科研人员可以去探索一些新疗法、新适应症。或许有个致命罕见病背后的基因突变，全世界就这一个患者有，某个高校的研究团队可以为这一个患者设计个性化的基因治疗。或许有个儿童肿瘤患者很少，药企不愿针对它展开临床试验，某个医生觉得某个药有希望，尝试获得一些初步的临床证据，推动药企以后做扩展适应症的试验。但HG302是明确作为上市新药来研发的基因治疗，还拿了FDA孤儿药认定。DMD确实是罕见病，可针对的51号外显子突变占了DMD患者群体的14%。无论是51号外显子跳跃药物还是DMD基因治疗，过去都有药企做常规的注册药品临床试验一路走到审批上市。为什么一个明明要注册新药的产品，还去做IIT？IIT是让科研人员有探索创新的空间，不应该成为药企规避药监局监管的捷径。其次，不可避免的AAV基因治疗安全性问题。我们依然不确定去世的孩子使用的是什么剂量。可根据已经上市的AAV基因治疗，E13级别的剂量不一定安全，E14也不一定不行。Sarepta的DMD基因治疗Elevidys用AAV表达一个微型化的DMD蛋白，使用剂量是1.33 E13/千克体重。2025年3月与6月，两名青少年患者在该药一项3期临床试验里因肝损伤去世。诺华的基因治疗Zolgensma，AAV9载体，剂量1.1 E14/千克体重，2019年上市治疗2岁以下SMA患者，2022年在上市后跟踪里发现2例肝衰竭死亡。这些死亡最初的起点都是大量AAV病毒引发的免疫反应，HG302虽是ARDS，但仍有类似之处。尽管更低的剂量理论上风险更小一些，可是Elevidys当时全世界治疗患者只有900人左右，Zolgensma则是2300人，论发生肝损伤死亡的比例，还是Zolgensma更低。因此不要盲目迷信低剂量。一方面，为了达到足够的基因编辑、表达效率，所谓的低剂量只是相对而言，E13是比E14低，可也是十万亿个病毒，那是很多病毒颗粒。另一方面，AAV给药按体重计算。Zolgensma剂量大，但它治的是2岁以下的孩子，总用药量会小一些。而Elevidys死人的临床试验，是针对已经失去行走能力的DMD患者，也就是十几岁的青少年，他们体重更高，用药量就多了。美国那位死于个性化定制DMD基因治疗的Terry Horgan，年龄是27岁，总用药量必然提升。HG302试验招募的是4-8岁，如果一开始一个4岁孩子用低剂量觉得没问题，转到高剂量时是个8岁孩子，总的病毒使用量差别可能要比每千克体重的剂量差异大得多。这也意味着AAV基因治疗需要高度专业的论证、审核。对于极为罕见的严重疾病，没有药企做研发，用IIT帮助极少数的患者或是获得最初步的证据，未必不行。但这样具有高风险的药物类型，如果成了药企躲避监管，IIT完全可以导致灾难性后果。全世界迄今为止接受过AAV基因治疗的患者可能还不到一万人，我们对它的安全性只能说还在不断探索。这种技术平台是可以帮助很多患者，但使用时，谨慎是必须的。最后，上海6岁女童与这次试验里去世的小男孩，都是去世后一年甚至一年多才披露。HG302试验的注册信息，在今年2月改为“完成”，如果不是STAT追查追问，8月5号会不会发新闻稿公告，可能都是未知数。对比之下，Terry Horgan也是n=1的试验，2022年10月22接受治疗，8天后去世，11月1号资助这项试验的非营利机构就公布了消息。没有任何理由，至少没有合理的理由，可以让相关信息披露如此滞后。

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