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胰腺癌被称为癌中之王，很多人听到确诊胰腺癌，往往就把这和直接被判了死刑划上等号，不过最近胰腺癌治疗却传出了重大突破的好消息。癌中之王依然非常致命，但我们有望把它的致命程度稍稍降低一点，而这很可能开启胰腺癌治疗的全新时代。我们今天就聊聊胰脏与胰腺癌到底是什么，它为何能成为癌症之王，而医药界又如何在在这块硬骨头上找到了突破口。这期节目你会听到【️时间轴】：00:00 引言00:47 不到100克重的胰脏有多重要胰脏是核心的消化器官，它是一个很重要的消化腺，这也是为什么胰脏也叫胰腺。但胰脏作为腺体又非常特殊，它不仅搞外分泌，还搞内分泌。内分泌腺分泌的是激素，直接释放进入血液循环，运到全身作用于特定的器官；外分泌腺分泌的是酶、汗液等物质，不进入血液，要么排到体表，要么进入特殊的体腔，需要特定的导管引流。胰脏也有导管，就叫胰腺导管，贯穿整个胰脏，收集消化酶，最后在胰头和胆管合并，进入十二指肠。绝大部分胰腺细胞分泌的都是消化酶，这些消化酶通过胰腺导管进入小肠后能帮我们降解碳水化合物、脂肪、蛋白质，反正你吃下去的东西要变成营养，离不开胰脏。胰脏里分泌消化酶的细胞只占99%，还有1%的胰脏细胞——对应数量大概是100万个细胞，它们不搞外分泌，不帮你直接消化食物，而是搞内分泌，释放激素，包括大名鼎鼎的胰岛素、还有和胰岛素相对的胰高血糖素，这些激素帮助你调节血糖平衡。05:37 胰腺癌是什么？全球2022年新增胰腺癌确诊超过50万例，在所有癌症里排在第12位。但是胰腺癌造成的死亡达47万人，排在所有癌症的第六位。也就是说，胰腺癌不仅发病率不低，而且它的致命性远超大部分常见癌症的同类们。这样的胰腺癌，也难怪有癌中之王的外号。胰腺癌其实有好几种，差别很大。但胰腺癌的特殊之处是有一种胰腺癌占了绝大多数，而这恰恰是最致命的一种。95%的胰腺癌都来自胰腺外分泌部分，而且85%是来自胰腺导管的上皮细胞癌变，也叫胰腺导管腺癌，英文缩写PDAC。胰管上皮细胞只占了整个胰脏细胞的10%都不到，偏偏就是这么一小群细胞，挺能来事儿。而且PDAC里，60-70%出现在胰头，这个被小肠环绕的位置。在所有胰腺癌里，PDAC不仅最多，而且它预后最差，也就是疾病进展最快，存活率最低。癌中之王，其实是说PDAC。也是由于PDAC在所有胰腺癌比例里实在太高了，以至于一般说胰腺癌，除非专门指出是别的类型，那就是在说PDAC，给人一种胰腺癌就是一种病的错觉。有些人说到胰腺癌可怕，也会举例Steve Jobs是胰腺癌死的。但Jobs得的恰恰不是PDAC这种特别致命的胰腺癌，他得的是那5%起源于胰腺内分泌细胞里的癌症。由于这部分细胞在分类上属于神经内分泌细胞，所以也叫胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs/PanNETs）。胰腺神经内分泌肿瘤比PDAC罕见得多，整体不像PDAC那么凶险。Jobs非常遗憾的是，他得的是预后不错的类型，而且发现也算比较早，但他在很长一段时间排斥正规治疗。12:32 胰腺癌为什么那么危险？大部分胰腺癌发现都在晚期，预后更好的早期患者很少。这是因为早期胰腺癌很少有症状，只有到晚期才会出现腹痛、黄疸等迹象。大约80的胰腺癌患者确诊至少是局部进展，超过一半其实都是晚期转移时才确诊。而胰腺癌的治疗还特别不给力。胰腺癌可以靠外科手术治愈——whipple手术，也叫胰十二指肠切除术，切除胰头，十二指肠，胆囊，胆管，一般还有部分的胃。理论上，如果胰腺癌是局部的，也就是只在胰腺，Whipple手术有希望治愈。但八成以上的胰腺癌，确诊的时候就不是局部，超过一半都是晚期转移。使得手术对绝大部分患者来说还没用。一般来说，对于任何侵犯到其它器官组织的癌症，都需要系统治疗，也就是用通过循环系统能够进入全身的药物来打击到其它器官组织的癌细胞。最常见的系统治疗就是化疗。但胰腺癌对很多化疗药物都不敏感。经过多年探索，现在的组合化疗，对于晚期胰腺癌患者来说，中位总体生存时间也就一年左右。20:25 有基因突变的胰腺癌为什么难有靶向药？癌细胞都是正常细胞的基因组发生了突变，让它分裂不受控制，也就是癌变。如果能针对这种特定的肿瘤基因变异开发药物，就能有效打击癌细胞，这就是靶向药。绝大多数胰腺癌都有同一类突变：一种叫RAS的蛋白，出现了变异。RAS可以刺激细胞分裂、生长、迁移，抑制细胞凋亡。如果RAS发生突变，持续激活，细胞就会不受控的分裂、生长。RAS突变不仅能导致癌症，它是一类最主要的致癌突变，大约20-25%的癌症患者的癌细胞有RAS突变，最常见的RAS突变都是发生在一种叫KRAS的蛋白上——75%的RAS突变是KRAS突变。而在所有癌症中，胰腺癌又是RAS突变比例最高的，85-90%都有KRAS突变。但RAS长期被被认为是不可成药靶点，也就是没法针对这个蛋白研发药物。RAS突变比例高，反而让胰腺癌成了靶向药坟场。25:32 突破不可成药2013年，UCSF的Kevan Shokat研究组发表一项划时代论文，指出在各种不同的KRAS突变里，如果是G12C突变，也就是第12号位氨基酸由正常KRAS蛋白的甘氨酸（G），突变成了半胱氨酸（C），会出现能让小分子药物结合的位点。该发现引发了RAS靶向药研发热潮，并且在很短的时间就取得了突破：2021年，FDA批准了第一个KRAS靶向药，针对G12C突变肺癌的sotorasib上市。这距离KRAS蛋白被发现已过去40年，但离Shokat的G12C突变可成药理论突破都不到10年。只是很遗憾，sotorasib很快开始展现出KRAS靶向药的局限性，而非突破性。29:40 新一代RAS靶向药冲击胰腺癌sotorasib这一代KRAS抑制剂从来没有被认为可以治疗胰腺癌，因为G12C突变在胰腺癌里很少，大概只有1%，更多的是G12D（40%），G12V（30%）这些突变。而sotorasib之所以会迅速耐药，一种理论是这类药物分子结合的是KRAS非活性的状态。RAS会与GTP或GDP分子结合，sotorasib只能结合到带GDP的KRAS上，这是处于失活状态的KRAS。长期用药的后果是KRAS会更多与GTP结合，这是KRAS的激活状态，形成了迅速耐药。如今引发广泛关注的daraxonrasib不同，它会先和细胞里的一种伴侣蛋白（cyclophilin A）结合，然后依靠伴侣蛋白把药物“钉”到带有GTP，处于激活状态的KRAS上，抑制KRAS。这在原理上避免了sotorasib等上一代小分子KRAS抑制剂的耐药问题。而且daraxonrasib更特殊的是它不依赖G12C突变带来的特殊结合位点，理论上对各种KRAS突变，甚至对非突变的KRAS都有强大的抑制能力。这也让它成了攻克胰腺癌的理想候选。4月13日，daraxonrasib的胰腺癌三期临床试验概览数据公布，在二线胰腺癌（之前接受过一线标准治疗，疾病仍然恶化的患者）中，daraxonrasib的中位总体生存时间达到了13.2个月，化疗对照组（也是当下二线胰腺癌标准治疗）仅为6.7个月。这些患者的死亡风险降低达60%，这在胰腺癌中是史无前例的突破。如果不出意外，daraxonrasib应该会获得FDA批准，而且这个时间不会很久。39:12 从mRNA疫苗到AI，胰腺癌或许会不再那么致命在胰腺癌中，一些早期的mRNA癌症疫苗临床研究展现出了非常大的潜力。前两年，一项16人里mRNA癌症疫苗研究展示很多患者都有抗肿瘤免疫细胞的激活，就在最近的一个癌症研究大会上，这个研究更新了部分跟踪数据，16名患者，8名有免疫细胞激活，其中7人从进入临床试验起已经活了超过6年。另外，如今AI非常，而在医疗领域，AI辅助医学影像识别，也有希望让更多胰腺癌确诊在早期。但即便有包括RAS抑制剂这样的突破，胰腺癌仍然是非常危险。毕竟，说到晚期胰腺癌，很大一部分患者依然是在面对以月计的存活时间。所以，面对这样的癌症，如果可以通过控制一些环境因素，降低我们患病的风险，那绝对是值得我们每一个人都考虑的胰腺癌几乎都是40岁以上群体，一些常见的风险因素比如糖尿病、慢性胰腺炎、抽烟，酗酒，肥胖症。对于我们大多数人来说，保持健康的生活习惯，就是在预防胰腺癌。42:26总结参考资料：各国胰腺癌发病率、死亡率数据不同分期的胰腺癌生存率数据daraxonrasib二线胰腺癌3期临床试验成功mRNA癌症疫苗在胰腺癌中展现希望中国AI模型在胰腺癌早发现中展现希望生物狗Y博的微博音频

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随着中东能源出口被打乱的时间越来越久，危机越有可能从高油价延伸到其它生活必需品领域。今天，我们就来看看化石燃料在食品、医药中，常被忽视，却不可或缺的作用。这期节目你会听到【️时间轴】：00:00 引言01:19 波斯湾：全球能源中心全球30-40%的原油出口来自中东，绝大部分都经过波斯湾的出海口，伊朗与阿曼交界的霍尔木兹海峡出口，每天大约有2000万桶原油——占全球石油产量的20%，要经过这个最窄只有20英里的关口，主要运往亚洲，包括中国，还有印度，韩国，日本。中东不仅出产石油，也是天然气的主产区。天然气的主要成分是甲烷，在常温常压下是气体。一般来说在陆地上，可以通过复杂的管道运输，比如俄罗斯与欧盟就有庞大的天然气运输管道。但如今越来越普遍的是航运，这需要通过低温将天然气液化，形成液化天然气，LNG，再通过特殊的船只运送。北非的阿尔及利亚与埃及，供应全球30%的液化天然气，其中主要来自卡塔尔，占七成。05:49 维持社会运转的运输动力各行各业，包括医药、食品，都会用到燃油。比如在超市买的蔬菜水果，肉蛋奶，它们从产地运到超市，都需要燃油，可能一开始用的是烧柴油的大卡车，在后面转为用汽油的小货车。别看美国全国平均汽油零售价格从伊朗战争前的一加仑不到3美元一个月内飙升到一加仑4美元，实际上柴油价格涨幅比汽油还大。而柴油在货物运输上的关键作用，意味着货运的成本陡增。涨价不是中东原油供应冲击带来最严重的冲击。像菲律宾、越南这些东南亚国家，对中东原油的依赖程度超过90%，当波斯湾能源供应中断，对它们来说是直接的燃油紧缺。当我们说到医疗，像医院作为特殊场所都需要备用电力，即独立的备用发电机，一般都是用柴油。如果真的出现严重的燃油紧缺，这可能会给包括医院在内的关键场所带来巨大的风险。13:04 石油：不止是能源，还是医药的关键原料随着战火时间的延长，除了燃料外，剩下15-20%的原油精炼产品，它们的供应链影响也会逐渐显现。比如一种主要的石化产品石油脑（轻油），是重要的化工原料，聚乙烯这种用途最广的塑料的生产，就离不开它。医疗必需的输液袋等多种耗材，都是由聚乙烯制成。由于原油危机，此前就有韩国国内的石化工厂宣布暂停石油脑生产。而在3月26号，韩国食品药品安全部就表示要评估石脑油供应中断对输液袋生产的影响。当时韩国政府表示相关公司库存充足，短期静脉输液生产不受影响。然而，如果冲突持续下去，可能会恶化。也是因此，韩国在27日发布《石脑油出口限制及供应稳定条例》，立即禁止所有石脑油出口。此外，小分子药物生产的起点，最初的化学原料很多都是来自石化产品。折算下来，大约4%的原油用于生产药品。18:18 天然气与农业：你的餐桌离不开它现代农业生产离不开肥料，最重要的便是氮肥。氮肥生产依然使用20世纪初由德国化学家弗里茨·哈伯和卡尔·博施发明的工业固氮技术，高温高压下，通过氮气与氢气反应形成氨。这里的原料氢气，以及生产使用的能源，都由天然气供应。实际上氮肥生产成本的70-90%都是天然气。波斯湾的LNG出口对于其他天然气供应有限的国家（包括印度、巴基斯坦、孟加拉国和土耳其）的化肥生产至关重要。印度巴基斯坦都已经宣布今年的化肥生产由于天然气供应不足会减产。23:46 医疗必需的天然气副产品天然气生产还有一个副产品：氦气。天然气生产大国卡塔尔提供了全球30%的氦气，仅次于美国。氦气还不只是用于做玩具气球，在医疗、航天、半导体业都有关键作用。在所有行业里，使用氦气最多的是医疗，全球大约30-40%的氦气用于此，绝大部分用于MRI，磁共振成像。MRI需要超导线路提供强磁场，这些线路需要液态的氦气来维持冷却。不过氦气分子很小，很轻，很容易逃逸，因此，大部分MRI机器要不时补氦气。医疗之外，半导体生产也需要液态氦。如今卡塔尔已经提出，未来数年，由于北方气田的受损，氦气产出会减少14%。部分参考资料：一桶原油会精炼成多少种产品东南亚燃油危机韩国石油脑生产危机石化产品在药物生产中的作用霍尔木兹海峡通航受限对药品生产的影响天然气在氮肥生产中的作用波斯湾的化肥产能生物狗Y博的微博音频

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