一个生物狗的科普小园

新冠疫苗进入谱系时代，下一针JN.16月5日，美国FDA的疫苗与生物制剂委员会召开专家会议，商讨2024/25年度的新冠疫苗成分。经过一天商议，最后与会专家们一致同意下一针新冠疫苗的抗原应该基于JN.1谱系的刺突蛋白来设计。这与世界卫生组织之前的建议一致。而参与会议的三家疫苗生产商：辉瑞/BioNTech、莫德纳以及Novavax均表示可以在呼吸道传染病高峰前——也就是9月前提供更新版的疫苗。这次专家会的重点是更新新冠疫苗成分。随着接种时间的推移，疫苗有效性会下降，对于去年秋冬季推广的XBB.1.5疫苗也不例外。而且主流新冠病毒株也在不断演变，如今已经是JN.1谱系下的病毒株为主流。XBB.1.5单价疫苗对JN.1病毒株仍有保护作用，但中和抗体滴度还是出现了预料之中的下滑。因此，再次更新疫苗成分，以更好应对24/25季的呼吸道传染病高发阶段，是必然的选择。从更新到BA.4/5，再到XBB，这已经是第三次更新新冠疫苗成分。一个明显的趋势是FDA有更强的“一步到位”动机，而独立专家们似乎对此没多大热情。最好的例子是第一次更新疫苗成分时，WHO提出更新到奥密克戎就行，无论是最早的BA.1还是当时开始占据主导的BA.4/5都可以。在FDA的强烈主导下，美国更新成BA.4/5。这其实导致生产商之前已经生产了一些的BA.1疫苗变成了过时产品，对更新疫苗的供应时间上有一定负面影响。这次的专家会议上也出现了类似争论。FDA更倾向于选择一个具体的病毒株。当下美国最主流的病毒株虽然还是JN.1谱系下，但已经是KP.2，不再是JN.1了。KP.2是JN.1病毒株的孙子辈，而JN.1则来自BA.2.86的后裔，与XBB平行（图1）。FDA的想法是指定生产商用KP.2做抗原设计新疫苗。这样和当下流行的最接近，也有可能与今年秋冬季流行的病毒株更接近。但这种赶时髦也有代价，能按时提供KP.2疫苗的只会是mRNA疫苗，生产重组蛋白疫苗的Novavax会非常困难。这在几家厂商的陈述里有反映，辉瑞/BioNTech与莫德纳说的是JN.1或KP.2版本疫苗都能供应，Novavax说的是可以供应JN.1版本。当初定为BA.4/5时FDA就遇到了不少反对，这次的反对更为明确，专家们普遍认为KP.2版本与JN.1版本没有什么优势。KP.2相对JN.1在刺突蛋白上只多了两个突变，确实差异不大。不过在辉瑞/BioNTech展示的动物实验里（唯一的JN.1与KP.2疫苗头对头比较），KP.2似乎还是对一些变异株稍微多那么一丢丢中和抗体（图2）不过这只是一家制造商的一个实验，不光是差异有限，等到疫苗上市时，流行病毒株和KP.2能有多像也更是不好说。与其赶这时髦，还不如保留重组蛋白疫苗的选项，说不定有些人就是不放心mRNA疫苗，只能接受重组蛋白疫苗呢？这次FDA做出了让步，疫苗只要更新到JN.1谱系下的就行。也就是说，美国新冠疫苗更新第一次进入谱系时代，不再是过去的选定BA.4.5或XBB.1.5这些具体病毒株系，而是某个病毒株或之下的子系都行。这与WHO的推荐同步，也让制造商不必焦虑于抗原上一两个氨基酸的细微差别。显然，24/25季的美国新冠疫苗市场将属于辉瑞/BioNTech、莫德纳和Novavax。这几家新冠疫苗生产商过去这一年都过得不那么风光。辉瑞、BioNTech与莫德纳凭借着大流行时期各国政府极为慷慨的新冠疫苗订单（辉瑞还有Paxlovid这一新冠口服药），赚得盆满钵满。只是随着世界走出大流行，新冠疫苗、药物的需求急剧下滑，它们都不得不向投资人解释没了新冠业务的高速增长后，自己为什么还该值那么多钱。相比这三家，Novavax处境更为危险，由于疫苗上市时间不断拖后，这家小公司基本没吃到多少新冠疫苗的市场，其它三家需要回答自己市值该是多少，它要回答的是自己是否有资格继续存活。但即便新冠疫苗的总体市场从大流行时期回落，类似流感疫苗的季节性模式意味着这仍然可以构成这几家公司一块不小的收入来源。辉瑞/BioNTech以及莫德纳当然不会放弃这块营收，而Novavax也找到了助手——流感疫苗巨头赛诺菲前段时间出资与Novavax合作，一起推广新冠疫苗。这次更新疫苗的会议更加确定了“三国”格局。Novavax无疑是最幸运的，若是疫苗更新定为KP.2，搞不好就被排除出市场了。更新为JN.1谱系不仅让Novavax可以参与，而且这次它给出的疫苗供应时间是8月，与莫德纳相同。XBB疫苗时期，Novavax疫苗上市比两家mRNA疫苗晚很多，这下能赶在秋冬季高峰前上市，非常关键。从几家给出的时间线看，辉瑞/BioNTech应该是充分发挥了辉瑞的大规模生产能力，居然是无论JN.1还是KP.2疫苗，随时可以供应。不过按专家投票，三家都被摁在同一个起跑线上。其实未来新冠疫苗的竞争应该会转移到疫苗联用上。季节性更新新冠疫苗后，和流感疫苗非常类似。可人毕竟只有两个胳膊，也没人喜欢打针。如果哪家能把新冠、流感疫苗联合在一起，会是巨大优势。另外，如今还有针对老年人的RSV疫苗，新冠疫苗今后主要也会优先希望老年人接种，一个秋冬季三种疫苗，几乎只能通过合并才能提升接受度。可惜三家今年都不可能有联合。赛诺菲和Novavax不仅缺RSV疫苗这个产品，赛诺菲的流感疫苗绝大多数还是不用佐剂的灭活疫苗，如何和Novavax使用新型佐剂的新冠疫苗合并，恐怕不是一时半会儿能解决的。莫德纳刚批了RSV，流感疫苗至少要到明年。mRNA疫苗合并起来相对容易，都是mRNA分子，可是合并后剂量增加，副作用会是个问题——mRNA疫苗比起传统流感疫苗“猛”，打过的都深有体会。莫德纳新冠疫苗还一直用比辉瑞/BioNTech更高的剂量，怎么做出一个大家能耐受的多种呼吸道传染病联合疫苗，莫德纳需要好好琢磨。辉瑞/BioNTech也有自己的困难。辉瑞的RSV疫苗是重组蛋白，两家都没有流感疫苗上市。辉瑞和BioNTech在合作mRNA流感、新冠联合疫苗，但这个今年应该赶不上。而且已经有重组蛋白RSV疫苗上市的辉瑞，未来如何把RSV疫苗加入联用，从商业角度也不是一个简单问题。也正因为几家都有各自的弱点，走出大流行的新冠疫苗竞争，才刚刚开始。当然，对于吃瓜群众，最重要的是，轮到打针的时候老老实实撸起袖子。#新冠疫苗#

一些肺癌的治疗将迎来巨变这几天正是美国临床肿瘤大会（ASCO），很多肿瘤药物的关键进展都会在这类大会期间公布。今年ASCO平淡不少。不过在整体平稳背后，肺癌靶向药领域的一些研究给出了极为惊艳的结果。部分肺癌患者的标准治疗方案，以及一些公司的财运都可能因此转变。1. 为什么肺癌靶向药热门？肺癌是全球致死最多的癌症，发病率也仅次于乳腺癌。而肺癌里85%属于非小细胞肺癌（NSLC），恶性程度普遍更高的小细胞肺癌占15%。靶向药是针对特定突变的肿瘤的药物，有些肺癌因为其特定的突变，也就能用靶向药做针对性的治疗。这些具有能用靶向药的肺癌或者说是具有相应突变靶点的肺癌基本都是非小细胞肺癌里的肺腺癌类型。在这个不断往下分类的过程里，不难看出能用靶向药的肺癌是一个不断缩小的子集。幸运的是，适用靶向药的肺癌每次都碰上了比较大的子集。非小细胞肺癌占了所有肺癌的大头，非小细胞肺癌里肺腺癌又占了大头，能占60-70%。这么算下来，一半多的肺癌患者都是肺腺癌，有可能有靶向药对应的突变。当然，靶向药是针对具体某个突变，因此，每个药物的适用人群还得进一步做子集。不过由于肺癌患者基数高，即便只是1%的患者携带某个突变，每年患者总数仍然非常可观，足以给制药企业带来充分的利益刺激。此外，绝大部分肺癌确诊都是晚期，需要系统治疗，靶向药也正好满足该要求。这些因素综合，就让肺癌靶向药成了极为热门的领域。2. EGFR，ALK两个突变的关键突破今年ASCO上，肺癌靶向药的两个研究很有可能带来治疗方案的变革。一个是不可切除的EGFR突变3期非小细胞肺癌。目前这种情况的标准治疗方案是放化疗后采用PD-L1抗体（免疫治疗的一种）做巩固。但根据6月2日公布的名为LAURA的3期临床试验（论文同日发表于《新英格兰医学杂志》），EGFR突变靶向药osimertinib，奥西替尼，也就是泰瑞莎，展现了极好的有效性，必定会成为新的标准疗法。注意这是肺癌下的一小部分人群，几个关键前提，3期肺癌，不可切除，同时具有EGFR突变。可以大概算一下满足这些条件的比例。非小细胞肺癌确诊最多其实是在4期，3期大约占确诊的20-30%，里面60-90%会属于无法手术切除，后者里面大概三分之一具有EGFR突变。上述比例全部乘一下，最多也就是8%左右的非小细胞肺癌患者。因此，不是改变所有患者的治疗，是特定的一小部分人。但对于这一小部分人的改变将是巨大的。LAURA试验比较了使用奥西替尼与安慰剂的无进展生存时间（PFS），也就是肿瘤没有进一步变大或扩散，患者继续存活的时间。安慰剂组中位无进展时间是5.6个月，奥西替尼达到了惊人的39.1个月：奥西替尼可以降低患者癌症进展或死亡的风险84%！（图1）凭借这个数据，奥西替尼几乎必然会被批准用于这一肺癌人群的治疗，而且也会迅速成为一线治疗选择。另一个突破则是来自针对ALK变异的靶向药。非小细胞肺癌里大约5%的患者属于ALK变异，往往是ALK与另一个基因发生重排，形成融合基因。这些患者目前的标准治疗是使用靶向药ALK抑制剂。ALK靶向药有三代，第一代克唑替尼（crizotinib），第二代包括阿来替尼（alectinib）、色瑞替尼（ceritinib）、布格替尼（brigatinib），第三代则是洛拉替尼（lorlatinib）。第二代与第三代的改进主要是针对耐药突变以及突破血脑屏障的能力。没有突破血脑屏障的能力，对于脑转移就很难有效，而晚期肺癌的脑转移风险很高。一般来说如今ALK变异肺癌的一线治疗是二代或三代ALK靶向药。ASCO上洛拉替尼展示了这类患者身上观察到的迄今最长的无进展生存时间。可以说是疗效惊人，很有可能会影响未来一线治疗时几种靶向药的优先顺序。跟踪了大约5年的名为CROWN的3期临床试验，使用克唑替尼的对照组中位无进展生存时间是9.1个月，也就是9个月后，一半的患者肿瘤恶化或者死亡。而洛拉替尼连中位无进展生存时间都没达到（图2）！也就是中位无进展生产时间至少超过5年！尽管现在一线治疗很少使用克唑替尼，没有头对头比较，也不能完全确定洛拉替尼对二代ALK药物的是否有明显优势。可是洛拉替尼这次展现出来的无进展生存时间实在可以吓死竞争对手。以往3期临床试验里二代ALK药物的中位无进展生存时间都在2-3年，洛拉替尼这几乎是至少多一倍。很难想象这样的数据不会带来现实中药物选择的顺位变动。3. 肺癌靶向药成为竞争焦点由于患者人数多，肺癌尤其是非小细胞肺癌几乎是肿瘤领域最大的市场。非常凑巧的是非小细胞肺癌又是近年来多个肿瘤药物创新的最大突破口。确立PD-1/PD-L1药物的肿瘤治疗基石身份，也是奠定Keytruda药王地位的，就是在非小细胞肺癌里的突破性疗效。大量靶向药也是在肺癌里找到了立足之地。不过近年来肺癌方向上靶向药的突破明显更多，而免疫治疗多少有点沉寂。甚至一些新型疗法或是新的靶点都有些不如预期。比如靶向TROP2的ADC药物，多家巨头布局在肺癌的二线治疗，可目前公布的有效性都令人失望。即便在TROP2 ADC有效性可能更高一些的EGFR突变肺癌里，这类药物对化疗的优势仍然微弱。按此趋势，不仅是否能获得相应适应症批准有疑问，上市后能否占据实际市场更为可疑。而不可成药靶点KRAS的G12C突变可以成药后，也失去了刚开始的光环。从安全性不够好到有效性维持时间不足再到有效性似乎也不高，这类药物必须通过更好的剂量选择、更有针对性的患者入组标准，重新寻找到自己的定位。另一方面，EGFR、ALK等靶向药的飞速发展让肺癌领域的竞争也是空前激烈。奥西替尼无疑是当下的EGFR靶向药之王，LAURA试验进一步巩固了其强势地位。从4期的系统性治疗，到3期手术切除后的巩固，再到LAURA针对的3期无法切除，几乎只要是EGFR突变肺癌，一线治疗就会是奥西替尼。对其它竞争者来说是极大的压力。另外，在这些治疗里奥西替尼的无进展生存时间、总体生存时间都非常出色，也让挑战的门槛变得极高。目前看来唯一有心和奥西替尼一决胜负的是amivantamab，埃万妥单抗。该药与另一个EGFR抑制剂lazertinib拉泽替尼联用有可能可以挑战奥西替尼的一线治疗地位。这次ASCO上公布的结果，皮下注射的埃万妥单抗有效性似乎还优于目前批准的静脉注射。该发现比较令人意外，不过皮下注射的便捷性几乎是埃万妥单抗要挑战口服药奥西替尼所必须的。奥西替尼与埃万妥单抗背后都是肿瘤领域巨头，近年也分别在一些癌种上展现了惊人的布局能力，二者接下来几年的竞争相信会非常精彩。今天提到的ALK变异，患者人数比EGFR突变少，可已经是多个二代三代药物共存，现在洛拉替尼的惊人数据也势必让竞争进一步白热化。当然，更激烈的竞争意味着患者将会有更好的药物，具有极为积极的意义。#和肿瘤说拜拜# #肺癌# #健闻登顶计划#