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《科学》曝光上海交大仇子龙团队基因编辑临床试验导致一名6岁女童死亡一事带来的震动还未平息，2026年8月5日，又有一例基因治疗临床试验导致孩童死亡的案例被曝光：辉大基因针对杜氏肌营养不良（DMD）的在研基因编辑治疗HG302，2025年8月在临床试验里导致一名受试者死亡。参加基因治疗的临床试验被不少罕见病家庭视为最后的希望，为什么患者、患者家属期望的解药如今频频以催命符的方式告终？这里简单分析一下辉大基因的这次临床试验致死事件。（一）病辉大基因的这起致死很难不与此前仇子龙团队的基因编辑临床试验致死联系在一起。二者确实有相似之处，但必须指出，不同于仇子龙团队的试验对象是一位没有任何生命危险，病情表现是不严重的自闭症，这次出事的HG302，针对的是一种绝症，杜氏肌营养不良，DMD。DMD是由于编码抗肌萎缩蛋白的DMD基因突变导致。抗肌萎缩蛋白对维持肌肉细胞的结构和功能至关重要。DMD患者由于抗肌萎缩蛋白没有正常功能，肌肉会萎缩退化。DMD基因位于X性染色体，而且DMD这种遗传病在遗传学上属于隐性遗传，即只要有一个正常基因就不会生病。因此，DMD主要影响只有一条X染色体，也就是天生只有一个DMD基因拷贝的男孩。大约3-5000个男孩里会有一人患DMD。DMD患者大概4岁就会出现肌肉无力的症状，7-13岁普遍失去独立行走能力。过去DMD患者很少能活到20岁。即便如今治疗手段大幅进步，活到30-40岁已是极佳预后。（二）药辉大基因的HG302和上海去世的6岁女童生前尝试的基因治疗一样，都属于CRISPR基因编辑中的碱基编辑，也都是用AAV载体来递送基因编辑工具。但在具体机制上有所不同，仇子龙团队为那位女童尝试的是把致病突变修改掉。HG302的成药机理类似DMD领域已有较多尝试的外显子跳跃。DMD基因编码了DMD蛋白的信息。可是人类基因的DNA序列里很多片段其实不会对应到蛋白质，被称为内含子；对应到蛋白质的则是外显子。DMD基因是人类基因组里最大的基因，占基因组的0.08%，有79个外显子。一般来说，DMD患者只是某个外显子里出现了突变，如果改变制造蛋白质时的顺序，跳过有突变的外显子，最后还是可以形成可能有功能的DMD蛋白。DMD领域最著名的一家生物制药公司Sarepta就利用反义寡核苷酸（ASO）技术研发了三种DMD外显子跳跃药物，分别针对45号、51号与53号外显子突变的DMD患者。辉大基因研发的HG302，则是希望通过CRISPR对51号外显子剪接位点做基因编辑，引发对这个外显子的跳跃，起到和Sarepta的51号外显子跳跃ASO药物eteplirsen类似的作用。（三）技术根据辉大基因公司过往的新闻稿，HG302用了该公司的CRISPR/hfCas12Max平台，编辑效率更高，而且可以装载进一个AAV载体（上海去世女孩用了双载体）。HG302的早期理论验证应该是2024年6月发表在Molecular Therapy Nucleic Acids上的一篇论文（图1）不过这篇论文是在小鼠模型里完成30与31号外显子的跳跃。更直接的临床前验证是24年10月一次学术会议上辉大基因展示的摘要，显示在DMD51号外显子突变的人源化小鼠模型里，CRISPR/hfCas12Max的AAV基因治疗恢复了60%的DMD蛋白表达（图2）根据辉大基因的描述，CRISPR/hfCas12Max的优势是可以使用更低的剂量。例如2024年9月，当时该公司的CEO陆英明曾表示由于编辑效率高、靶向好，剂量可以控制在E13 病毒颗粒/千克体重，即十万亿个AAV/千克体重，比其它DMD基因治疗临床试验低10倍。（四）试验也是在2024年9月，辉大基因宣布开展编号NCT06594094，代号MUSCLE的开放标签、剂量探索临床试验。该试验计划入组4-6名4-8岁尚有独立行走能力的DMD患者，试验地点是上海交大附属的上海儿童医学中心。注意，不同于一般药企开展的临床试验，这是研究者发起的临床研究，IIT。2024年12月12日，辉大基因宣布完成第一名受试者入组用药，在当时的新闻稿里，依然强调了HG302可以用低剂量的优势。2025年5月，辉大基因提供了NCT06594094试验的一些进展，时任CEO陆英明表示第一名受试者体内仅能检测到微量DMD蛋白表达，后续试验会提升剂量到百万亿（E14）。此后辉大基因没有再更新相关试验进展，直到8月5日向医药媒体STAT确认1名受试者在试验中死亡，并发布了新闻稿。（五）死亡根据辉大的新闻稿，不幸死亡的是试验入组的第四名受试者，属于高剂量组。NCT06594094试验注册信息显示试验会有低剂量与高剂量两组，每组计划2-4人，实际入组是4人。目前不清楚其他三人接受的是什么剂量，可能前2名受试者接受低剂量后，试验就转入高剂量，但也有可能低剂量组做了3人后，进入高剂量组第一名受试者就出事了。2025年8月，出事的患儿是由于递送治疗的AAV诱发严重免疫反应，继而发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）死亡。这非常像2022年10月美国一起DMD基因治疗试验悲剧，27岁的DMD患者Terry Horgan在接受为他量身定制的CRISPR基因编辑治疗后6天出现ARDS，2天后去世（图3）。那位受试者接受的AAV注射到了E14级别，与此前辉大提出的希望增加到的剂量相同。（六）疑问短短几周，又有一个孩子在基因治疗临床试验中去世的新闻出现，在震惊之余，真的有太多需要反思的地方了。首当其冲的就是目前的“研究者发起的临床研究”（IIT）管理。仇子龙团队做的是IIT，HG302的试验也是IIT试验，都不归药监局管。对于罕见病，IIT的灵活性确实可以为一些本来没有希望用上药的患者带来机遇。可如果说上海6岁女童去世事件反映的是有些研究团队、学术机构在IIT审核上的草率失职，辉大基因的案例里，我们更需要问IIT的边界在哪里？IIT不以注册药物为目的，是让医院、研究所的科研人员可以去探索一些新疗法、新适应症。或许有个致命罕见病背后的基因突变，全世界就这一个患者有，某个高校的研究团队可以为这一个患者设计个性化的基因治疗。或许有个儿童肿瘤患者很少，药企不愿针对它展开临床试验，某个医生觉得某个药有希望，尝试获得一些初步的临床证据，推动药企以后做扩展适应症的试验。但HG302是明确作为上市新药来研发的基因治疗，还拿了FDA孤儿药认定。DMD确实是罕见病，可针对的51号外显子突变占了DMD患者群体的14%。无论是51号外显子跳跃药物还是DMD基因治疗，过去都有药企做常规的注册药品临床试验一路走到审批上市。为什么一个明明要注册新药的产品，还去做IIT？IIT是让科研人员有探索创新的空间，不应该成为药企规避药监局监管的捷径。其次，不可避免的AAV基因治疗安全性问题。我们依然不确定去世的孩子使用的是什么剂量。可根据已经上市的AAV基因治疗，E13级别的剂量不一定安全，E14也不一定不行。Sarepta的DMD基因治疗Elevidys用AAV表达一个微型化的DMD蛋白，使用剂量是1.33 E13/千克体重。2025年3月与6月，两名青少年患者在该药一项3期临床试验里因肝损伤去世。诺华的基因治疗Zolgensma，AAV9载体，剂量1.1 E14/千克体重，2019年上市治疗2岁以下SMA患者，2022年在上市后跟踪里发现2例肝衰竭死亡。这些死亡最初的起点都是大量AAV病毒引发的免疫反应，HG302虽是ARDS，但仍有类似之处。尽管更低的剂量理论上风险更小一些，可是Elevidys当时全世界治疗患者只有900人左右，Zolgensma则是2300人，论发生肝损伤死亡的比例，还是Zolgensma更低。因此不要盲目迷信低剂量。一方面，为了达到足够的基因编辑、表达效率，所谓的低剂量只是相对而言，E13是比E14低，可也是十万亿个病毒，那是很多病毒颗粒。另一方面，AAV给药按体重计算。Zolgensma剂量大，但它治的是2岁以下的孩子，总用药量会小一些。而Elevidys死人的临床试验，是针对已经失去行走能力的DMD患者，也就是十几岁的青少年，他们体重更高，用药量就多了。美国那位死于个性化定制DMD基因治疗的Terry Horgan，年龄是27岁，总用药量必然提升。HG302试验招募的是4-8岁，如果一开始一个4岁孩子用低剂量觉得没问题，转到高剂量时是个8岁孩子，总的病毒使用量差别可能要比每千克体重的剂量差异大得多。这也意味着AAV基因治疗需要高度专业的论证、审核。对于极为罕见的严重疾病，没有药企做研发，用IIT帮助极少数的患者或是获得最初步的证据，未必不行。但这样具有高风险的药物类型，如果成了药企躲避监管，IIT完全可以导致灾难性后果。全世界迄今为止接受过AAV基因治疗的患者可能还不到一万人，我们对它的安全性只能说还在不断探索。这种技术平台是可以帮助很多患者，但使用时，谨慎是必须的。最后，上海6岁女童与这次试验里去世的小男孩，都是去世后一年甚至一年多才披露。HG302试验的注册信息，在今年2月改为“完成”，如果不是STAT追查追问，8月5号会不会发新闻稿公告，可能都是未知数。对比之下，Terry Horgan也是n=1的试验，2022年10月22接受治疗，8天后去世，11月1号资助这项试验的非营利机构就公布了消息。没有任何理由，至少没有合理的理由，可以让相关信息披露如此滞后。

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86万美元与IIT都不是上海女童基因编辑致死事件里的致命原罪《科学》揭露上海6岁女童“小美”接受试验性基因编辑治疗去世引发广泛关注后，不少人的注意力都放在“小美”父母借钱筹集了86万美元（约600万人民币）资助相关临床试验；以及试验属于IIT（研究人员发起），尽管是全新药物首次用于人体，却不需申报药监局，只需通过研究团队所属机构的学术、伦理审查。对基因治疗不太了解的人看到这两个细节可能会产生天然的反感：临床试验不该是免费的吗，为什么还能向家长要几百万？对新药临床试验管理如此放松，只要机构内部点头，岂不是给很多不靠谱甚至是危险的试验留下了口子吗？这两条我个人倒真不认为是十恶不赦的原罪。先说钱的问题。“小美”父母东拼西凑了86万美元资助相关研究，数额虽然惊人，但就设计并做一次基因治疗而言，并不过分。我们说到创新药定价高时经常会说药品生产成本很低，是进行大规模临床试验的研发成本高，高药价是为了收回整个研发周期的成本。对于传统药物确实如此，可是基因治疗与细胞治疗这些新型药物不一样：它们的生产成本也非常高。“小美”接受的基因编辑治疗使用AAV病毒载体递送基因编辑需要的工具到体内，AAV也是当下基因编辑的主流递送工具之一。AAV的生产成本很高，而且基因治疗需要用海量的AAV病毒，像治疗罕见病SMA的著名基因治疗Zolgensma，剂量是1.1 × 10¹⁴（110万亿）个病毒颗粒/千克体重。至于研发成本，研究团队要专门做一个复刻“小美”身上基因突变的人源化小鼠模型，后续还做了猕猴毒性实验，这些都不便宜。《科学》的调查团队也咨询过北美的专家，得到的反馈是仇某某团队发在《自然》上的临床前研究（小鼠模型）在北美做大概成本100万美元，临床试验会要200万（图1）。中国当然有一定的成本优势：就算国内用于毒理实验的猴子不比美国的猴子便宜，养猴子的饲养员工资肯定低不少。可即便如此，拿86万美元做一个基因治疗，单论金额很难说是仇某某向患者家属漫天要价、中饱私囊。《科学》的调查里也提到很多资金流向了生产AAV和做猕猴毒理的CRO。不少人还质疑国内明文规定临床试验费用应该由申办方——即仇某某团队负责，患者不应承担。可对于极为罕见的疾病，药企由于缺乏经济回报不太可能参与，通过政府科研经费来支付的几率也很低，因此，罕见病孩童由家长、患者组织等来承担临床研究成本在国外并不罕见，也不必视为洪水猛兽。像渐冻症、杜氏肌营养不良等许多罕见病的研究进步背后都有患者、患者家属出钱出力。还有家长自己开公司来研究孩子的病，例如专门研发神经母细胞瘤药物的Y-mAbs Therapeutics，公司创始人就是因为孩子得了这种儿童肿瘤开始创业，从科研单位拿专利授权，自己拉融资做临床试验，后来小孩还用上了药，治疗效果不错。这几年国内媒体不也在报道蔡磊推进渐冻症的新药临床试验吗？总不能没出事的时候患者出钱支持临床研究是推进科学，出事了就成了跨越红线要严打吧？问题不是仇某某让家长出了86万美元，而是这笔钱从来没有纳入到一个规范的框架里。国内高校不是有横向经费吗？那些本质上就是民事合同，企业乃至社会个人委托某个研究团队做一项研究，罕见病患者家长出资的研究完全可以参考这类方式来管理，但“小美”父母辛苦凑出来的86万美元似乎并没有走这条路。从给仇某某团队的杨某私人转账13万美元，到后来金额超出家属预期，杨某和他们解释多出来的钱要做什么，整个过程里“小美”父母非常被动。“小美”父母不知道基因治疗要多少钱，起初高估了自己的承受能力很正常，可仇某某团队能不知道将来的研发试验费用可能会超出绝大部分家庭的经济条件吗？这种治疗的“经济毒性”难道不应该一开始和家属讲清楚吗？其实远比86万恶心人的是“小美”父亲每隔几个月拜访仇某某，每次吃饭都是“小美”父亲掏钱，还送了多部苹果手机、iPad、一箱茅台。家长偶尔见面请教专家的意见，送礼作为人情往来勉强说得过去。可出资后，双方早就该是非常严肃的合作关系了，家属还是甲方。仇某某不断收受这些贵重礼品不仅不合道理，还把“小美”父母始终压在了“求人”的弱势地位，干扰家属对双方关系形成理性定位。类似86万美元的经济账，这起基因治疗临床研究致死事件里，试验属于IIT，不经医药管理部门监管也并非致命错误。近年来中国基因治疗、细胞治疗飞速发展，很重要的推动因素便是一些早期临床研究允许以IIT形式开展，审查批准职责下放到基层研究单位。基因治疗、细胞治疗这些新型医药模式与传统的小分子化学药、大分子抗体药不同，具有显著的平台特征。比如同一个AAV载体稍作调整就可以用于治疗不同的遗传疾病。这种传统药物无法比拟的灵活性蕴含着巨大潜力，可也对基于传统药物建立的新药监管方式带来了巨大挑战。按照过去药品的注册方式，前述提到的每一个微小调整都会对应一个全新的“药物”，需要到药品监管部门启动全新的注册程序，带来巨大的经济、时间成本。而在当下基因治疗最主要的应用场景，罕见病，很多本身商业市场就小，额外的研发成本完全可能彻底杀死相关研发。通过IIT降低早期临床探索的试验成本，对部分罕见病的治疗尝试不可或缺。在2025年6月FDA提速基因治疗、细胞治疗的专家咨询会议上，CAR-T治疗先驱Carl June特别建议美国效仿中国的IIT模式，实施双规制，早期临床探索由学术机构审核，出现积极信号决定做进一步试验时，FDA再介入。Carl June有此建议，一个关键背景是基因治疗、细胞治疗的早期探索项目非常多，都走传统路线找FDA审核直接造成监管层面的交通堵塞，项目很难推进。FDA的人手可远多于中国相应的机构，连FDA都管不过来，换到中国，造成的拖延将不堪设想。很多人看到科研机构对下属研究团队提出的临床研究做学术、伦理审查，会担忧相关机构给自己人放水导致灾难。但即便是在还没有实行IIT双轨制的美国，有些基因治疗、细胞治疗临床试验的实际审查也是在科研机构内部。例如25年引发轰动的baby KJ，当时只有6个月的小婴儿KJ患有致命的遗传缺陷，接受了为他定制的基因编辑治疗后取得了积极疗效。这也是如今提到“小美”经常拿出来类比的案例。就试验管理路径而言，KJ试验并非IIT，属于同情用药。给KJ看病的费城儿童医院相关研究团队一直在探索针对苯丙酮尿症的基因治疗。导致苯丙酮尿症的突变很多，该团队也希望用同一个基因编辑平台，通过前述提到的小改动来应对不同突变。KJ不是苯丙酮尿症，但也可以利用该技术平台来研发个性化的基因编辑治疗。于是相关研究团队向FDA提出可不可以给KJ一个单个病人同情用药的新药临床试验申请（IND），进行相关基因治疗试验，FDA不到一周就回复可以。不同于普通IND，这种单个病人同情用药的临床试验计划审核在费城儿童医院内进行。也就是KJ临床试验的审查和“小美”接受的IIT试验高度类似，都下放到了研究团队的所属机构。差别不是在审核研究计划的单位层级，而是“小美”接受基因治疗的过程里出现了多个应该被叫停或至少该暂缓的情景都被忽视了——至于为什么会被忽视，只有等上海交大的全面调查了。随便举个例子，KJ和“小美”接受最后的基因治疗前，研究团队都做了猴子的毒性实验。区别是KJ的研究团队是拿到了毒性实验没问题的结果一个月后，给KJ第一次用药。仇某某团队是看到4只猴子不论剂量每一只都出现毒副作用，依然在一个月后给“小美”用药。能在动物毒性研究里没看到一个安全剂量的情况下直接进入人体试验，可能也是史无前例了。更荒唐的是，根据《科学》，或者“网络上相关报道”的披露，审查该试验的伦理委员会批准开展临床试验时，没看过猕猴的毒性结果。不久前某个提供实验猴的CRO公司股票大涨，原因就是包括基因治疗在内多个对猴子毒性实验存在刚需的新药研发热火朝天。“小美”事件里的伦理委员会怎么就能在没看到应该是刚需的猕猴毒性研究的情况下批准了最后的试验呢？就算IIT研究的审查不如药监局管的新药注册试验严格，存在漏洞，应该不是这样的漏洞吧？就说前段时间硕士论文被查出有问题的蒋方舟，不管她的论文多水，有多少抄袭、错误，人大给她学位时没有查出来，可好歹她是交了一篇论文换到一个文凭，人大可没有在没看到论文的情况下发文凭啊。“小美”不幸去世的案例里，遇到的不是IIT级别的审核无法察觉或者难以处置的困难，是理论上再水的伦理委员会也没法忽视的问题被忽视了。如果把这归咎到IIT不安全，禁止基因治疗走IIT路线，并不会真正解决问题。因为就算把IIT的路封死了，各个科研院所、医院的伦理委员会就没事干了吗？它们还会处理其它情况，那些情况里就不会出岔子吗？缩小基因治疗的路径，直接受伤的是很多能从基因治疗里获益的严重罕见病患者，也就是那些出生在中国的小KJ们。“小美”事件是一起悲剧，背后是忽视明确安全警报信号、过度激进的研究团队，以及没有履行基本职责的学术、伦理监管。但无论是患者家属直接提供研究经费还是通过IIT鼓励早期医药研发，这些对科研、新药发展（尤其是需要更多灵活性的罕见病领域）具有巨大推动作用的模式、机制，都不该成为某些团队与机构严重失职的牺牲品。

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