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86万美元与IIT都不是上海女童基因编辑致死事件里的致命原罪《科学》揭露上海6岁女童“小美”接受试验性基因编辑治疗去世引发广泛关注后，不少人的注意力都放在“小美”父母借钱筹集了86万美元（约600万人民币）资助相关临床试验；以及试验属于IIT（研究人员发起），尽管是全新药物首次用于人体，却不需申报药监局，只需通过研究团队所属机构的学术、伦理审查。对基因治疗不太了解的人看到这两个细节可能会产生天然的反感：临床试验不该是免费的吗，为什么还能向家长要几百万？对新药临床试验管理如此放松，只要机构内部点头，岂不是给很多不靠谱甚至是危险的试验留下了口子吗？这两条我个人倒真不认为是十恶不赦的原罪。先说钱的问题。“小美”父母东拼西凑了86万美元资助相关研究，数额虽然惊人，但就设计并做一次基因治疗而言，并不过分。我们说到创新药定价高时经常会说药品生产成本很低，是进行大规模临床试验的研发成本高，高药价是为了收回整个研发周期的成本。对于传统药物确实如此，可是基因治疗与细胞治疗这些新型药物不一样：它们的生产成本也非常高。“小美”接受的基因编辑治疗使用AAV病毒载体递送基因编辑需要的工具到体内，AAV也是当下基因编辑的主流递送工具之一。AAV的生产成本很高，而且基因治疗需要用海量的AAV病毒，像治疗罕见病SMA的著名基因治疗Zolgensma，剂量是1.1 × 10¹⁴（110万亿）个病毒颗粒/千克体重。至于研发成本，研究团队要专门做一个复刻“小美”身上基因突变的人源化小鼠模型，后续还做了猕猴毒性实验，这些都不便宜。《科学》的调查团队也咨询过北美的专家，得到的反馈是仇某某团队发在《自然》上的临床前研究（小鼠模型）在北美做大概成本100万美元，临床试验会要200万（图1）。中国当然有一定的成本优势：就算国内用于毒理实验的猴子不比美国的猴子便宜，养猴子的饲养员工资肯定低不少。可即便如此，拿86万美元做一个基因治疗，单论金额很难说是仇某某向患者家属漫天要价、中饱私囊。《科学》的调查里也提到很多资金流向了生产AAV和做猕猴毒理的CRO。不少人还质疑国内明文规定临床试验费用应该由申办方——即仇某某团队负责，患者不应承担。可对于极为罕见的疾病，药企由于缺乏经济回报不太可能参与，通过政府科研经费来支付的几率也很低，因此，罕见病孩童由家长、患者组织等来承担临床研究成本在国外并不罕见，也不必视为洪水猛兽。像渐冻症、杜氏肌营养不良等许多罕见病的研究进步背后都有患者、患者家属出钱出力。还有家长自己开公司来研究孩子的病，例如专门研发神经母细胞瘤药物的Y-mAbs Therapeutics，公司创始人就是因为孩子得了这种儿童肿瘤开始创业，从科研单位拿专利授权，自己拉融资做临床试验，后来小孩还用上了药，治疗效果不错。这几年国内媒体不也在报道蔡磊推进渐冻症的新药临床试验吗？总不能没出事的时候患者出钱支持临床研究是推进科学，出事了就成了跨越红线要严打吧？问题不是仇某某让家长出了86万美元，而是这笔钱从来没有纳入到一个规范的框架里。国内高校不是有横向经费吗？那些本质上就是民事合同，企业乃至社会个人委托某个研究团队做一项研究，罕见病患者家长出资的研究完全可以参考这类方式来管理，但“小美”父母辛苦凑出来的86万美元似乎并没有走这条路。从给仇某某团队的杨某私人转账13万美元，到后来金额超出家属预期，杨某和他们解释多出来的钱要做什么，整个过程里“小美”父母非常被动。“小美”父母不知道基因治疗要多少钱，起初高估了自己的承受能力很正常，可仇某某团队能不知道将来的研发试验费用可能会超出绝大部分家庭的经济条件吗？这种治疗的“经济毒性”难道不应该一开始和家属讲清楚吗？其实远比86万恶心人的是“小美”父亲每隔几个月拜访仇某某，每次吃饭都是“小美”父亲掏钱，还送了多部苹果手机、iPad、一箱茅台。家长偶尔见面请教专家的意见，送礼作为人情往来勉强说得过去。可出资后，双方早就该是非常严肃的合作关系了，家属还是甲方。仇某某不断收受这些贵重礼品不仅不合道理，还把“小美”父母始终压在了“求人”的弱势地位，干扰家属对双方关系形成理性定位。类似86万美元的经济账，这起基因治疗临床研究致死事件里，试验属于IIT，不经医药管理部门监管也并非致命错误。近年来中国基因治疗、细胞治疗飞速发展，很重要的推动因素便是一些早期临床研究允许以IIT形式开展，审查批准职责下放到基层研究单位。基因治疗、细胞治疗这些新型医药模式与传统的小分子化学药、大分子抗体药不同，具有显著的平台特征。比如同一个AAV载体稍作调整就可以用于治疗不同的遗传疾病。这种传统药物无法比拟的灵活性蕴含着巨大潜力，可也对基于传统药物建立的新药监管方式带来了巨大挑战。按照过去药品的注册方式，前述提到的每一个微小调整都会对应一个全新的“药物”，需要到药品监管部门启动全新的注册程序，带来巨大的经济、时间成本。而在当下基因治疗最主要的应用场景，罕见病，很多本身商业市场就小，额外的研发成本完全可能彻底杀死相关研发。通过IIT降低早期临床探索的试验成本，对部分罕见病的治疗尝试不可或缺。在2025年6月FDA提速基因治疗、细胞治疗的专家咨询会议上，CAR-T治疗先驱Carl June特别建议美国效仿中国的IIT模式，实施双规制，早期临床探索由学术机构审核，出现积极信号决定做进一步试验时，FDA再介入。Carl June有此建议，一个关键背景是基因治疗、细胞治疗的早期探索项目非常多，都走传统路线找FDA审核直接造成监管层面的交通堵塞，项目很难推进。FDA的人手可远多于中国相应的机构，连FDA都管不过来，换到中国，造成的拖延将不堪设想。很多人看到科研机构对下属研究团队提出的临床研究做学术、伦理审查，会担忧相关机构给自己人放水导致灾难。但即便是在还没有实行IIT双轨制的美国，有些基因治疗、细胞治疗临床试验的实际审查也是在科研机构内部。例如25年引发轰动的baby KJ，当时只有6个月的小婴儿KJ患有致命的遗传缺陷，接受了为他定制的基因编辑治疗后取得了积极疗效。这也是如今提到“小美”经常拿出来类比的案例。就试验管理路径而言，KJ试验并非IIT，属于同情用药。给KJ看病的费城儿童医院相关研究团队一直在探索针对苯丙酮尿症的基因治疗。导致苯丙酮尿症的突变很多，该团队也希望用同一个基因编辑平台，通过前述提到的小改动来应对不同突变。KJ不是苯丙酮尿症，但也可以利用该技术平台来研发个性化的基因编辑治疗。于是相关研究团队向FDA提出可不可以给KJ一个单个病人同情用药的新药临床试验申请（IND），进行相关基因治疗试验，FDA不到一周就回复可以。不同于普通IND，这种单个病人同情用药的临床试验计划审核在费城儿童医院内进行。也就是KJ临床试验的审查和“小美”接受的IIT试验高度类似，都下放到了研究团队的所属机构。差别不是在审核研究计划的单位层级，而是“小美”接受基因治疗的过程里出现了多个应该被叫停或至少该暂缓的情景都被忽视了——至于为什么会被忽视，只有等上海交大的全面调查了。随便举个例子，KJ和“小美”接受最后的基因治疗前，研究团队都做了猴子的毒性实验。区别是KJ的研究团队是拿到了毒性实验没问题的结果一个月后，给KJ第一次用药。仇某某团队是看到4只猴子不论剂量每一只都出现毒副作用，依然在一个月后给“小美”用药。能在动物毒性研究里没看到一个安全剂量的情况下直接进入人体试验，可能也是史无前例了。更荒唐的是，根据《科学》，或者“网络上相关报道”的披露，审查该试验的伦理委员会批准开展临床试验时，没看过猕猴的毒性结果。不久前某个提供实验猴的CRO公司股票大涨，原因就是包括基因治疗在内多个对猴子毒性实验存在刚需的新药研发热火朝天。“小美”事件里的伦理委员会怎么就能在没看到应该是刚需的猕猴毒性研究的情况下批准了最后的试验呢？就算IIT研究的审查不如药监局管的新药注册试验严格，存在漏洞，应该不是这样的漏洞吧？就说前段时间硕士论文被查出有问题的蒋方舟，不管她的论文多水，有多少抄袭、错误，人大给她学位时没有查出来，可好歹她是交了一篇论文换到一个文凭，人大可没有在没看到论文的情况下发文凭啊。“小美”不幸去世的案例里，遇到的不是IIT级别的审核无法察觉或者难以处置的困难，是理论上再水的伦理委员会也没法忽视的问题被忽视了。如果把这归咎到IIT不安全，禁止基因治疗走IIT路线，并不会真正解决问题。因为就算把IIT的路封死了，各个科研院所、医院的伦理委员会就没事干了吗？它们还会处理其它情况，那些情况里就不会出岔子吗？缩小基因治疗的路径，直接受伤的是很多能从基因治疗里获益的严重罕见病患者，也就是那些出生在中国的小KJ们。“小美”事件是一起悲剧，背后是忽视明确安全警报信号、过度激进的研究团队，以及没有履行基本职责的学术、伦理监管。但无论是患者家属直接提供研究经费还是通过IIT鼓励早期医药研发，这些对科研、新药发展（尤其是需要更多灵活性的罕见病领域）具有巨大推动作用的模式、机制，都不该成为某些团队与机构严重失职的牺牲品。

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6岁女孩死于基因治疗试验：一个不该发生的科研伦理悲剧7月23日，《科学》刊发重磅新闻调查，披露一年前上海一位6岁女童“小美”接受试验性的基因编辑治疗，试图治愈罕见的遗传病，却因严重不良反应去世。之后超过一年的时间里，这起死亡没有被公开披露，相关临床前研究却发表在顶级期刊，研究人员享受着学术界与媒体的赞誉。这起令人震惊的悲剧涉及当下基因编辑技术的天然缺陷、罕见病临床试验的风险规避等诸多问题。我们看到的是一个本来不应该进行、有多个节点应该被叫停的基因治疗试验，荒唐地一路自动驾驶冲下悬崖……任何医学疗法、药物都涉及收益与风险，药品管理部门审核新药上市时需要考虑这个药的疗效是什么，常见副作用是什么，罕见副作用又是什么，综合收益大于风险，才应批准。“小美”接受的是试验性的基因治疗，这个阶段的药物收益风险平衡与上市药物有所不同，允许有更多不确定性，否则也不会称作“试验”，即便如此，依然需要尽量把受试者要面临的风险降低。为什么临床试验需要分1、2、3期，最初的1期试验不仅要从一名受试者开始，还需要从研究的最低剂量起始——这个最低剂量远低于动物实验里观察到任何不良反应的剂量，都是为了降低受试者面临的安全风险。允许受试者面临的风险也与受试者的具体病情相关。例如不少人印象里最早的1期临床试验是找健康志愿者，很多疾病确实如此，但癌症药物由于往往具有明确的毒性，最初的人体试验也要在病人里进行。参考这些规避风险的原则，“小美”接受的试验性基因治疗问题重重。她接受的是碱基编辑治疗，base editing，是一种改良版的CRISPR基因编辑，优点是更精准编辑基因组：基因组有4个编码ATCG，碱基编辑可以把C改成T，A改成G。此外，这种技术在编辑基因组时只会切断双链的DNA里的一条链，不是传统CRISPR的双链全部切断后编辑，脱靶风险更低。可即便有这些优点，碱基编辑依然无法规避目前明确知道的基因治疗的诸多风险：第一，脱靶的风险依然存在。这类风险带来的一个显著问题是癌症——当基因组编辑、改动发生在并非我们想改动的原癌基因、抑癌基因，就可能导致癌症。早期基因治疗的癌症风险更高，即使近些年的基因治疗这方面有改进，依然无法完全排除。第二，病毒载体的免疫反应。包括剪辑编辑在内的基因治疗，越来越多的风险尤其是受试者接受治疗后立刻会面临的风险，来自基因治疗里使用的病毒载体。编辑基因的工具，比如Cas蛋白——类似针对基因组的手术刀，需要递送到人体细胞内，一些特殊的病毒是目前进行体内基因编辑少数可用的递送载体。因此，体内直接进行的基因治疗——“小美”就是这种情况，很多都要输入大量病毒，最常用的是各种AAV病毒。尽管AAV病毒安全性比更早的基因治疗试验采用的腺病毒好很多，可是由于基因治疗需要注射的病毒非常多，依然可以激发严重的免疫反应。静脉注射AAV时，大部分病毒会到肝脏，这导致肝损伤几乎是AAV基因治疗的普遍风险，严重时可以致死。即便是获准上市的基因治疗也是如此，例如治疗罕见病SMA的基因治疗Zolgensma就有过上市后患者肝衰竭死亡的案例。脱靶、病毒载体的免疫反应风险意味着基因治疗只适合非常严重的疾病，类似抗癌药因为癌症的致命性允许更大的毒副作用，疾病必须够危险才能让基因治疗的风险变得值得。第三，基因治疗缺乏精准的剂量调控。我们可以通过病毒载体把基因编辑的工具，如Cas蛋白输入到人体里，可是在人体里哪些细胞会被“编辑”存在不确定性。100%的编辑，也就是所有我们想编辑的细胞都被编辑是不可能的，除了眼部、肝脏等少数特殊器官，很多组织做基因编辑的效率只有10-20%。编辑效率还难以调控，用同样多的病毒载体，一个患者可能20%的靶向细胞被编辑，另一个可能只有10%，而且就算增加病毒输入量也未必能提升。这和传统小分子、抗体药物有明确的药代动力学特征完全不同。像PD-1抗体完全可以保证使用的剂量彻底覆盖患者体内的靶点PD-1，基因治疗毫无可能。这意味着体内基因治疗当下适用的多是“治疗窗口”非常大的疾病。如血友病是凝血因子有缺陷，凝血因子的“治疗窗口”很大，很少一点就能满足凝血反应的需求，多一些也没有风险。只有这些特殊疾病做基因治疗才能回避缺乏剂量调控的缺陷，收获足够的疗效。第四，机会成本。适合当载体的AAV病毒种类有限，同样由于病毒载体的免疫反应，注射过一种AAV载体后，人体对这种载体会产生抗体，如果要再度注射，病毒会被迅速清除，无法再起到载入基因治疗的作用。因此，基因治疗往往具有“一次性”，做一次基因治疗也意味着用上了受试者/患者未来接受任何基因治疗的机会。当我们说基因治疗可以一次性治愈遗传疾病这种无限潜力时，需要谨慎这本质上是“一锤子买卖”，“一劳永逸”的另一面是“不逸也永”。综合这些风险，基因治疗——包括碱基编辑治疗，无论是上市还是在研药物，绝非什么情况都能上，而是很多情况不能上，“小美”的案例恰恰突破了诸多明确的禁忌。《科学》报道里提到了同样发生在25年的幼童KJ接受碱基编辑基因治疗，那次碱基编辑治疗非常成功，创下了首个个人定制碱基编辑治疗的突破。KJ在25年2月接受基因编辑，“小美”是3月，两个孩子得的都是极为罕见的遗传病，接受基因治疗技术类似，结局却是天壤之别，背后正是对基因治疗安全边界的尊重与否。KJ出生于24年8月，患的是CSP1缺陷症，这是肝脏里缺少一种代谢蛋白质必须的酶，导致蛋白质代谢时有毒的中间产物氨积累。这种疾病是致命的，过去只有肝移植可以挽救。在25年2月接受基因治疗前，6个月大的KJ就没离开过医院，给如此小的婴儿做肝移植也受到是否有供体等限制。可以说不试基因治疗，KJ活下去长大的可能性微乎其微。“小美”是什么情况？她是一个叫CHD3的蛋白上出现突变，使得这个蛋白稳定性下降，导致了疾病也很罕见，全球已知只有两百多人。病症表现主要为神经系统，严重的可能完全没有语言能力。可是CHD3突变带来的神经系统影响有很大个体差异，像小美只是并不算严重的自闭症。据她父母描述，“小美”学习事物的速度慢于普通孩子，可她终究是健康长到了6岁。她是有罕见的遗传病，但不是所有罕见病都等于严重疾病。有什么理由让这样一个没有性命之忧，可能可以通过自闭症行为治疗等方式获得正常人生的孩子去接受有明确严重风险、有效性未知的基因治疗呢？说到有效性，由于KJ是肝脏的一个酶有问题，占了当下基因治疗的两大优势：需要靶向的器官是编辑效率最高的肝脏，载体选择也多，不仅可以用AAV，还可以用纳米脂质颗粒等非病毒载体（KJ就用了后者）；修正这些酶一般治疗窗口大，“改”出一小部分就够。KJ不仅得了不用基因治疗不行的病，还是很适合基因治疗的病。“小美”呢？基因治疗在她身上需要编辑中枢神经系统的细胞，编辑效率远低于肝脏。根据给她做基因编辑的研究组的小鼠研究，大概只有30%。更关键的是神经系统疾病更为复杂，编辑多少细胞可以缓解自闭症，没人知道。研究组依靠的证据是老鼠的“自闭症”表现有好转。尽管耗子未必不能得“自闭症”，但这类神经系统疾病是小鼠模型缺陷最多、最可能不代表人类疾病情况的疾病类型。这意味着即便“小美”没有因不良反应丧命，她能否从基因治疗里获益也高度不确定。由于是极为罕见的疾病，KJ和“小美”都是为他们定制个人的基因编辑治疗，具体治疗的有效性安全性论证完全依赖动物实验。值得注意的是在“小美”的案例里，小鼠模型用了静脉注射的AAV，和最后给“小美”用的AAV无论是具体种类还是递送方式（“小美”是注射到脑脊液）都不同。这种差异下，小鼠模型的参考价值还有多少？其实在基因治疗方面，小鼠模型有天然缺陷：小鼠的免疫系统对AAV等病毒的耐受远高于人，基于小鼠模型容易高估AAV基因治疗的安全性。令人诧异的是，给“小美”做治疗的研究组在后续的猴子毒理实验里观察到不良反应却未能重视，依然执意在一个月后做治疗。就算是纯动物实验，如果在小鼠里看到毒性，毫不顾忌直接给猴子用，也应该会被实验动物使用与管理委员会否决，更何况面对的是一个6岁的小孩？“小美”接受的试验性治疗是研究者发起（IIT），和药企发起的研究（IST）在监管上有差异，IIT不以上市药物为目的，由医院、科研院所等学术单位的研究人员发起，不经药品监督部门审核，很多时候只需所属学术单位的伦理审查。尽管监管不如IST严苛，“小美”的试验依然存在足够多的问题：基因治疗明确的潜在风险远远超出“小美”的病情允许接受的程度。当下中枢神经系统基因编辑效率远不如肝脏等器官，能否治疗“小美”的自闭症高度不确定。研究者给出的动物实验与人体治疗方案在病毒载体、给药方式上均不一致，缺乏指导意义。以上任何一条都应该足以让相关研究机构的伦理委员会做出叫停试验，这个并不困难的决定。令人震惊的是据称研究人员未将猴子的毒理发现上报。虽说伦理委员会能说自己未看到那些毒性反应发现，但除非研究人员连做猴子毒理实验这件事都未告知，相关审查人员应该要求看到毒理结果再启动试验。试问，为了人的试验去做猴子毒理，最后研究人员却连毒理报告都不给就要启动人体试验，符合基本的逻辑道理吗？2025年2月17日，相关公司给出了猴子中所有测试剂量均观察到肝脏损伤这种AAV载体导致的免疫反应副作用的报告。两天后，“小美”父母签署了知情同意，一份没有明确提及死亡风险的知情同意书——伦理委员会如何放过一份不提死亡风险的首次人类试验知情同意书，是另一个匪夷所思的细节。3月24日，“小美”接受了注定她最终命运的治疗。不到一周，“小美”死于治疗引发的副作用，高度疑似是注射大量AAV病毒引发的免疫反应导致，这是AAV基因治疗最著名、最广为人知的严重不良反应。一个6岁的生命因为一个有无数个理由可以被叫停、应该被叫停的试验消逝。一年后，相关研究人员依然可以面不改色宣传“小美”试验相关的小鼠模型研究发表于顶级期刊，成了这起令人震惊的悲剧里最令人震惊的注脚。

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