网易科技讯10月2日消息，2017年诺贝尔生理学或医学奖授予三名美国科学家迈克尔·杨（Michael W Young）、杰弗理·霍尔（Jeffrey C Hall）、迈克尔·罗斯巴希（Michael Rosbash），以表彰他们在研究生物钟运行的分子机制方面的成就。 评奖委员会说，人们过去知道，包括人类在内的许多生物都有内在的生物钟，但其中原理却长期不清楚。这些科学家以果蝇为对象，分离出能够控制昼夜节律的基因，并在分子层面揭示了相关蛋白质的工作机制。

摘要

地球上的生命适应了地球的自转，很多年来，我们都知道包括人类在内的生物体有内在的生物钟来帮助生物预测和适应日常的节奏。但这个时钟是如何工作的呢？迈克尔·杨（Michael W Young）、杰弗理·霍尔（Jeffrey C Hall）、迈克尔·罗斯巴希（Michael Rosbash）通过长期研究我们的生物钟并取得了重大发现并阐明了生物钟的内部工作原理。他们的发现解释了植物、动物和人类如何适应自己的生物节律，从而与地球的自转所引发的环境及状态保持协调与同步。

今年的诺贝尔奖得主选择果蝇作为典型生物体进行研究，他们分离出了一种控制日常生物节律的基因。他们揭示了这个基因编码一种蛋白质，而这种蛋白质夜间在细胞中积聚、白天就会减少。随后，他们确定了参与生物钟运行的其他蛋白质组件，并揭示了细胞内部管理生物钟运行的机制。我们现在认识到，生物钟在包括人类在内的其他多细胞生物体的细胞中也有着同样的原理。

我们的生物钟精度极高，从而使得我们的生理机能适应了一天的不同阶段。生物钟管理控制着许多重要功能，比如行为、激素水平、睡眠、体温以及新陈代谢。当我们的外部环境和生物钟之间存在暂时的不匹配与不协调时，我们的身体舒适度和“幸福感”就会受到影响。举个最通俗的例子，当我们坐飞机穿过几个时区后我们处理时差时身体就会感受到生物钟的影响。还有迹象表明，我们的生活方式和我们内在生物钟所规定的节奏之间如果长期失调，就会增加各种疾病的风险。

身体内的时钟

大多数生物会对环境的日常变化进行预测并适应。在18世纪，地理学家让雅克研究了含羞草这一植物。让雅克发现含羞草的叶子在白天会朝着阳光展开，而到了夜幕时分叶子就会合住。让雅克于是让含羞草封闭起来使之不见阳光，而含羞草的叶子仍然会随着它们日常生理节奏而张开或关闭。由此看来，植物似乎也有自己的生物钟。

其他研究人员发现不只是植物具有这种特点，动物和人类也有生物钟来帮助各自生理机能的运行。这种常规的适应被称为生理节律。但我们的生物钟的运作仍然是个未解的谜。

图注：植物内部生物钟示意图。含羞草叶子在白天张开，到了晚上就会合住。即便没有日光，也会保持之前的节奏。

时钟基因的识别

在上世纪70年代，西摩·本泽尔和他的学生罗纳德·科诺普卡做出一个猜想，即控制果蝇昼夜节律的基因能否被识别。他们证明了一种未知基因的突变会打乱果蝇的生物钟。他们把这种基因命名为period。但是这个基因是如何影响生理节律的呢？

今年的诺贝尔奖得主也是研究果蝇，他们的目标是要发现生物钟究竟是如何工作的。1984年，杰弗里·哈尔和迈克尔·罗斯巴什在波士顿布兰代斯大学紧密合作，此外还有位于纽约的洛克菲勒大学的迈克尔·扬参与在内。他们成功地隔离出period基因。杰弗里和罗斯巴什随后又发现了由period编码的PER蛋白质，这种蛋白质在夜间积聚、在白天减少。因此，PER蛋白质水平在24小时内就会发生变化，我们把这种变化成为振荡，而这种振荡会与生理节律保持同步。

自我调节的发条机制

下一个主要目标就是去理解这样的生理节奏的振荡是如何产生并维持的。杰弗里和罗斯巴什假定PER蛋白质阻塞了period基因的活性。他们通过一个抑制性反馈回路来对此进行论证。PER蛋白质能够阻止自身的合成从而在连续的循环节律（即生理节奏）中调节自己的水平。

图注：period基因的反馈调节的简化说明。该图显示了在24小时内事情发生的先后次序。当period基因活跃时，就会生成period信使核糖核酸。信使核糖核酸被转移到细胞的细胞质中从而担任起PER蛋白质生产的模板的角色。PER蛋白质在细胞的细胞核中积聚，也就是period基因被阻塞的地方。这就产生了一种抑制性反馈机制，这种机制就是生理节律的基础。

这一模型很能吸引人们的好奇心，但是这里还缺几块拼图。为了阻塞period基因的活性，在细胞质中生产出的PER蛋白质必须到达细胞核，也就是遗传物质的所在地。杰弗里和迈罗斯巴什揭示了PER蛋白质夜间会在细胞核内积聚，但是这种蛋白质是如何到达细胞核的呢？1994年迈克尔·扬发现了第二个生物钟基因，这种基因被称为timeless。Timeless基因编码TIM蛋白质，而TIM蛋白质是正常生理节律的需要。迈克尔·扬揭示出当TIM遇到PER时，这两种蛋白质就能进入细胞核，因此它们在细胞核内阻塞了period基因的活性从而关闭了抑制性反馈回路。

图注：生物钟分子组件的简化示意。

这种调节反馈机制解释了细胞蛋白水平的振荡是如何显现的，但还存在疑问，是什么控制着振荡变化的频率？迈克尔·扬确定了另一个名为doubletime的基因，这种基因编码DBT蛋白质，而DBT蛋白质有延迟PER蛋白质积聚的作用。这就为我们提供了一个深刻的见解，即一个振荡为何更接近24小时这个周期。

诺贝尔奖得主的颠覆性新发现确立了生物钟的关键机制原理。在接下来的几年里，生物钟机制中的其他分子组成依次得到阐明，其功能和稳定性也得到了解释。比如说，今年的获奖者发现了激活period基因所需的额外蛋白质，以及光可以与生物钟保持同步的机制。

生物钟与人体生理学

人类的生理是非常复杂的，而生物钟与人的生理的许多方面都存在关系。我们现在知道包括人类在内的所有多细胞生物都会利用类似的机制来控制生物周期节律。我们的大部分基因都是受生物钟管理控制的。因此，一个经过仔细校准的生理节律能使我们的生理机能适应与一天中的不同阶段。三位获奖者的极大地发现推动生理生物学的发展，这的这一学科成了一个内容更广且高度动态的研究领域。这些发现对人类的健康和幸福也有着巨大的影响力！

图注：生物钟会预测并使我们生理机能适应于一天中不同的阶段。我们的生物钟有助于调节睡眠模式、摄食行为、激素释放、血压以及体温。

获奖者简介

杰弗里C·哈尔于1945年出生于美国纽约。他在1971年在华盛顿大学西雅图分校获得博士学位。从1971年到1973年在帕萨迪纳市的加州理工学院做博士后研究员。1974年，他在沃尔瑟姆的布兰迪斯大学任教。2002年，他与缅因州大学建立科研合作关系。

迈克尔·罗斯巴什于1944年出生于美国堪萨斯城。1970年，他在剑桥的麻省理工学院获得博士学位。在接下来的三年里，他是苏格兰爱丁堡大学的博士后研究员。自1974年以来，他一直在美国沃尔瑟姆的布兰迪斯大学任教。

迈克尔W·扬于1949年出生于美国迈阿密。1975年，他获得了德克萨斯大学奥斯汀分校的博士学位。1975年到1977年，他在帕洛阿尔托的斯坦福大学做博士后。从1978年开始，他一直在纽约洛克菲勒大学任教。