6 月 7 日，美国约翰斯·霍普金斯大学教授 Seth Blackshaw 在 Nature 的 Matters Arising 栏目发文，质疑付向东团队 2020 年发表在 Nature 上的一篇论文。
该论文发现，利用腺病毒相关载体（AAV）敲除小鼠大脑内 PTB 的 RNA 结合蛋白（Ptbp1），能够将星形胶质细胞转化为功能性神经元。
轰动学界研究四连击遭质疑，付向东回应
神经元再生不仅对治疗包括帕金森症在内的神经元损伤有决定性意义，而且无疑是诺奖级别的研究课题。
胶质细胞广泛分布在神经系统里，虽然与神经元的形态和功能有差异，但已经是最接近神经元的细胞了，大多数神经元再生的研究，都围绕胶质细胞向神经元的转化展开。
以往的研究中，这种转变再生一直不太稳定，成功率不高，直到付向东的研究横空出世。
2020 年 6 月，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）付向东团队在 Nature 发文报道，在体外用慢病毒敲低星形胶质细胞中的 Ptbp1，四周后发现一半以上的星形胶质细胞表现出神经元的形态学特征；然后他们又用腺病毒相关载体（AAV）敲除了小鼠大脑中的 Ptbp1，胶质细胞同样转化为为神经元。
此前不久的 4 月，中科院神经所杨辉团队在 Cell 发文，报道使用 CRISPR-CasRx 系统敲低 Ptbp1，能够诱导胶质细胞转化为神经元。
两项互为背书的研究，暗示 Ptbp1 基因在神经元再生中的潜在重要作用。
重磅结果一定有人验证，而结果却不乐观。
2021 年 9 月，德州大学西南医学中心的张春立团队在 Cell 撰文，发现无论是过表达 NeuroD1，还是敲低 Ptbp1，都无法在体内将胶质细胞转化为神经元，那些观察到的所谓转化而来的神经元，是原本就存在的内源性神经元。
图片来源：论文截图
一个月后，约翰·霍普金斯大学医学院的 Seth Blackshaw 团队发表预印本论文，指出基因 Ptbp1在小鼠的视网膜和大脑中的特异性缺失，均不会诱导胶质细胞向神经元的转化。（该预印本的部分结果一年后发表在 Cell Reports。）
图片来源：论文截图
有趣的是，今年 2 月杨辉团队在 Gene Therapy 上撰文，指出 Cas13x 对 Ptbp1 敲低后无法在体内诱导胶质细胞向神经元的转化。
该结果否定了杨辉团队在 2020 年 Cell 论文的结果，并认为之前的「假阳性」是由于载体（GFAP-AAV）泄漏所致。
图片来源：论文截图
另外，一向对该研究不看好的张春立，也于今年 2 月在 Annual Review of Neuroscience 上发表综述，认为 Ptbp1 抑制无论在神经元转化方面还是治疗帕金森症的潜力方面，均未有在严格方法下的多次重复研究的结果加以验证。
图片来源：期刊官网
面对多方质疑，付向东团队第一时间做出回应。在同一期的 Matters Arising 栏目中，付向东团队分析了 Seth Blackshaw 的测序结果，得出相反的结论。
图片来源：期刊官网
付向东团队认为，大量前期研究证明敲除/敲低基因会产生不同表型，而且Ptbp1 敲低后 Ptbp2 的表达也要同时降低，才能实现胶质细胞向神经元的转化。
他们承认观察到的现有转化可能是由于现有神经元渗漏导致，但也认为存在一种星形胶质细胞或星形细胞样细胞亚类，与成熟星形胶质细胞相比具有更高分化能力，更倾向于构建神经元谱系。
真理越辩越明，但未必是一朝一夕。究竟 Ptbp1 有多大作用，还需要更多的验证。
付向东与杨辉的神仙打架
关心学术新闻的读者一定还记得，在互为背书和遭受质疑之前，付向东与杨辉的论文早已成为学界热议的话题。
2020 年 6 月，付向东实名举报中科院上海神经所研究员杨辉的举报信曝光。
在举报信中，付向东认为两年前杨辉在听到自己的学术报告后，窃取了论文思路，换了种方法重现实验，还抢先将论文发表在 Cell 上。
2018 年 6 月，付向东受邀到到中科院神经所报告了自己团队还未发表的最新成果，他把用 Ptbp1 为抓手治疗帕金森症的研究思路、实验设计和研究结果详细介绍。
在付向东看来，杨辉就是在这次学术交流中「盗取」了自己的全套思路，并迅速着手换了一种实验技术，重复了他的研究工作。在得到相似的实验结果后，还提前将论文发表在顶级期刊上。
否则仅用短短 6 个月，不可能走完他 9 年的摸索历程。
付向东联系了中科院神经所蒲慕明所长，对杨辉论文剽窃的事实予以谴责和投诉，要求成立一个独立调查委员会，进行严肃彻底的调查。
受到举报后，杨辉团队于 7 月 3 日做出了回应。
杨辉强调，他和付向东的研究方法截然不同，而且付向东报告中的方法，最终证明是错误或不可行的。自己方法不行，为什么不允许别人用新方法呢？
杨辉还专门否认自己听过付向东的分享。他认为，与付向东的成果相比，两个团队从实验方法到动物疾病模型，没有一处是一样的，就连实验目的都不一样，何来剽窃？
舆情发酵后，杨辉团队于 7 月 9 日再次做出回应，表示付向东未发表的研究结果对自己的研究有促进作用，之前未意识到应与对方沟通，还表示将在已发表的 Cell 论文中补充对付向东的致谢和歉意。
应付向东的要求，中科院于 7 月 3 日专门成立调查组。经一年多时间的调查和复核，调查结果官宣。
图片来源：中科院官网
调查显示未发现杨辉 2020 年发表的 Cell 论文有剽窃、数据造假或数据操纵的情况。
但杨辉在研究期间，并未与付向东进行必要的沟通和交流，未在发表的论文中体现付向东报告对他的启发。这等于是重复了杨辉第二次回应的信息。
事已至此，双方不再争论，与其说尘埃落定，更像是不了了之。
付向东回国发展
今年年初，付向东最终选择了回国发展，结束自己在美国长达 40 多年的研究经历。
选择西湖大学，也许与付向东曾到西湖大学进行学术探讨和分享有关。双方的合作早有渊源，西湖大学生命科学学院不少 PI 的招募，付向东都是评委之一。
受到中美关系的影响，付向东与中国学术界的「亲密交往」，令其受到所谓「中国行动计划」的冲击，他的研究被以各种理由调查和打压。
早在 2019 年，美国国立卫生研究院（NIH）就对他展开调查，起因说来可笑，竟是因为他在很多论文的致谢部分，感谢了中国的科学家和研究机构。
在没有实质性证据的情况下，UCSD 对其调查了一年时间。在 2020 年 2 月，做出了之后 4 年内禁止接受任何 NIH 资助的处罚。
了解美国科研体系的人都知道，R01 基金的含金量很高，在此之前，付向东曾拿到过 4 个 R01 基金。在没有资金的情况下，维持实验室的运营极为艰难。
雪上加霜的是，2021 年，UCSD 又认为付向东「违反了教职工行为准则」。2022 年 1 月面对东家的指控，付向东面临两个选择：辞职，4 年无偿停职。
要知道，付向东此时已经 65 岁，4 年无偿停职无异于解雇。而且在停止期间，他被禁止进入校园和自己的实验室。
2022 年底，在多次申诉无果后，付向东被迫从 UCSD 辞职，离开了自己工作 30 年的地方。
付向东的经历也引起了美国学术界的思考，今年 3 月，Science 撰文，记录了 5 名华人学者的不幸遭遇，其中就有付向东。这些学者无一例外，均是「突然收到信息」后「别无选择，被迫辞职」。
图片来源：Science 官网
无论如何，希望付向东在国内能有更好的发展，继续追逐学术梦想。
回到开头的话题，神经元再生是圣杯级的课题，讨论得越热闹越好。只希望大家都不要越界，在遵守学术规范的框架内多做实验，多讨论。
策划：Lnysay
题图：网络
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