撰文 | 雪月
适应性是任何物种生存的根本。在复杂的微环境中，细菌会面临许多压力，包括营养和生态位竞争、氧化和氮化压力或抗生素。为了克服这些挑战，细菌可能会激活特定的应答程序，这些程序通过改变转录或翻译的表达模式来促进其在这些条件下的生存。此外，细菌子细胞可能会获得基因突变，如单核苷酸变异或基因插入或缺失。这些基因的改变可能在适当的环境下促进细菌的生存。然而，除了突变和插入或缺失，细菌中已知的引入基因变异的机制较少，其中包括可替代的翻译起始位点或终止子，滑动链错配，在较大蛋白质中编码小蛋白或微蛋白以及多样性生成逆转录元件等。
来自单个细菌的细菌群体并非严格的克隆体，通常包含具有不同表型的亚群。细菌可以通过相变这种预编程的可逆机制，在群体中改变基因表达水平，从而产生异质性。一种被广泛研究的相变类型涉及酶介导的基因组DNA特定区域的倒位（intragenic invertons）。这些DNA倒位经常会翻转启动子的方向，进而打开或关闭相邻编码区域的转录。通过这种机制，倒位可以影响适应性、生存或群体动态。
近日，来自斯坦福大学的Ami S. Bhatt团队在Nature上发表题为Intragenic DNA inversions expand bacterial coding capacity的文章。研究通过新开发的计算工具PhaVa，在细菌和古菌基因组中发现了372个基因内倒位。这些倒位使基因通过翻转编码区域内的DNA序列，能够编码多个蛋白质变体，从而增加了细菌的编码能力，而不增加基因组大小。其中作者特别关注了thiC基因。
作者使用了一个新开发的软件工具PhaVa，该工具能够从细菌分离株的长读序列数据中识别基因内倒位。研究特别集中在拟杆菌属他米菌 （Bacteroides thetaiotaomicron, BTh） 中识别到的基因内倒位，并验证了十种基因内倒位。作者通过实验表征了硫胺素生物合成蛋白 thiC 中所含的基因倒位。作者公开了 PhaVa 软件包和所有已识别的基因倒位。
为了探索thiC基因内倒位子的作用，研究团队通过基因工程方法生成了锁定正向和锁定反向的thiC基因突变株。这些突变株的基因内倒位被锁定在正向或反向，从而分析这些方向对基因表达的影响。
然后作者将这些突变株在不同浓度的硫胺素环境中进行竞争生长实验，目的是测试锁定反向突变株是否在不同的环境条件下，尤其是在硫胺素供应充足的情况下，比锁定正向突变株具有竞争优势。通过质谱分析和转录组分析，研究团队确定了由于thiC基因倒位导致的反义肽段，探索倒位对蛋白质功能的潜在影响。研究发现，thiC基因的锁定反向突变株在硫胺素充足的环境中表现出相对于锁定正向突变株的竞争优势，表明环境中的营养水平可以影响倒位的进化动态。
基因内倒位为细菌提供了一种新的基因调控层次，可能揭示之前未知的遗传程序，这些程序有助于细菌适应复杂的环境。这对理解细菌的进化和适应能力具有重要意义。该研究为未来基因倒位的研究提供了路线图，并为如何在合成生物学中应用这些倒位以调控细菌特性提供了新的视角。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-07970-4
制版人：十一
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