Nature子刊：董一洲团队开发新型mRNA疗法，治疗多重耐药的细菌性肺炎|mrna疗法|炎症|病原体|细菌性肺炎|董一洲

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细菌性肺炎是全球重大的健康负担，具有高发病率和高死亡率，尤其在免疫缺陷或有既往健康问题的人群中。它是由肺实质和肺泡腔内严重的炎症所定义的，这种炎症是由细菌病原体引发的，这些病原体与宿主的免疫防御系统复杂地相互作用。

目前，细菌性肺炎的一线治疗主要依赖经验性使用抗生素，包括氟喹诺酮类、β-内酰胺类和大环内酯类。尽管这些抗生素对敏感细菌仍有效，但其临床疗效正逐渐受到多重耐药（MDR）细菌日益增多的影响，这类细菌如今在超过 25% 的肺炎病例中出现，并且与死亡率上升密切相关。

细菌清除功能缺陷会导致过度炎症，损害组织的恢复能力，并削弱宿主维持有效免疫防御的能力。这种不断加剧的炎症循环会加速疾病的发展进程，给治疗干预带来了巨大的障碍。因此，迫切需要开发出能够同时根除多重耐药菌并减轻炎症引起的肺部损伤的创新治疗策略。

近日，西奈山伊坎医学院董一洲教授团队（薛涌尔、侯续成、王思雨为论文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Biotechnology上发表了题为：Antimicrobial peptide delivery to lung as peptibody mRNA in anti-inflammatory lipids treats multidrug-resistant bacterial pneumonia 的研究论文。

该研究使用抗炎脂质纳米颗粒将抗菌肽以肽抗体 mRNA（peptibody mRNA）的形式递送至肺部，以治疗多重耐药菌感染引起的细菌性肺炎。

抗菌肽（antimicrobial peptide，AMP）在各种组织和体液中广泛表达，是先天免疫防御微生物的重要组成部分。由于其广谱活性、对多重耐药菌的有效性以及低耐药性，它们成为抗生素的有吸引力的替代品。但其应用受到递送效率和治疗效果两方面的挑战。

在这项新研究中，研究团队将转化为融合抗体可结晶片段（Fc）的“肽抗体”（Peptibody，PB），基于 LL37 抗菌肽的代表性肽抗体 Peptibody 9（PB9），可在感染部位被宿主免疫细胞分泌的蛋白酶特异性切割，释放具有杀菌活性的抗菌肽片段，同时通过其 Fc 结构域激活巨噬细胞等免疫细胞，增强其对病原体的吞噬清除能力，从而在分子层面协同发挥抗菌与免疫调节双重作用。

在此基础上，研究团队利用抗炎脂质纳米颗粒——三硫键脂质纳米颗粒（TS41S LNP），递送“肽抗体”的 mRNA，以提升其对肺部细菌感染的治疗效果。

在多重耐药性肺炎模型中，单次气管内给药 TS41S LNP-PB9 mRNA，能有效缓解感染引起的体重下降，显著提高小鼠的生存率，有效清除了肺部病原体，其治疗效果优于美国 FDA 批准的抗生素环丙沙星，且重复给药实验未观察到明显的肝肾毒性或免疫应激反应，显示出良好的安全性。此外，该平台在人源肺组织中也实现了高效的mRNA递送，并能够协同人源巨噬细胞增强抗菌能力。