Cell Rep Med + NC | 赵金存/王延群团队揭示不同人群免疫保护相关因素，阐明猴痘康复者免疫持久性规律|hiv|免疫|国产九价疫苗|康复者|抗体|猴痘|王延群|赵金存

随着全球猴痘（ mpox ）疫情持续扩散，感染后免疫能否持久、传统天花疫苗是否仍具保护效力、哪些抗原是最关键的中和靶点、以及免疫血清是否能在体内提供真实保护，成为公共卫生领域关注的重要问题。

近期，广州医科大学呼吸疾病全国重点实验室赵金存/王延群团队联合广州市 CDC 、广州海关技术中心和深圳市第三人民医院等多家单位，在

Cell Reports Medicine

Nature Communications

连续发表两项研究成果，系统解析不同正痘病毒免疫背景人群的免疫特征、关键膜蛋白中和抗体贡献度评估、免疫血清体内保护效果评价以及18个月的猴痘康复者长期免疫动力学，为疫苗设计、免疫评估体系及公共卫生决策提供了重要科学证据

猴痘作为继天花后最重要的正痘病毒感染，自 2022 年以来多次引发全球性暴发。尽管第三代 MVA-BN 疫苗已在多个国家使用，但其交叉中和效应有限，保护机制和免疫持久性仍不明朗。此外，多国人群间既往天花疫苗接种史差异巨大，使得人群免疫格局更加复杂。在此背景下，本研究以抗体水平、抗原识别谱、中和滴度、动物模型保护效应为核心，系统性回答了以下关键问题：1. 不同暴露背景人群对 MPXV 的体液免疫水平是否存在差异？2. 病毒不同抗原对中和滴度的贡献度排名？3. 既往的天花疫苗免疫对猴痘感染后的体液应答是否有影响？4. 不同人群免疫抗体是否能在动物体内提供真实的保护？

研究团队采集了四类人群共 230 余份血浆样本：急性猴痘患者（ 32 例），猴痘康复者（ 23 例），历史天花疫苗接种者（ 115 例），未接种对照人群（ 31 例），并系统检测： (1) ：针对 MPXV 和 VACV 的 12 种主要膜蛋白 IgG ； (2) ： MPXV 与 VACV 的中和抗体滴度 FRNT 50 ； (3) ：抗原特异性抗体耗竭实验，解析哪个抗原贡献最大； (4) ：免疫血清过继转移小鼠保护实验，阐明人体抗体是否能保护动物；通过 PCA 、相关性分析、功能验证等方式构建了相对完整的正痘病毒体液免疫特征及保护关联图谱。

团队发现， MPXV 的两类病毒粒子 IMV （细胞内成熟体）和 EEV （细胞外包膜体）各有关键中和靶点： IMV 的主要中和抗原：抗原耗竭实验显示，在患者与疫苗接种者中： A29 贡献最高， M1 与 E8 贡献显著， H3 贡献较弱； EEV 的主要中和抗原： A35 与 B6 ，两者去除任意一个都可能会显著降低中和能力，此外不同个体各类膜蛋白诱导的中和抗体比例存在多样性，未来可能会发现更多的保护性膜蛋白，不断完善保护性膜蛋白的种类。

尽管 40 岁以上的既往天花疫苗接种者均能检测到 MPXV 交叉反应抗体，但抗体滴度随年龄上升而上升（可能与早期天花疫苗多次加强免疫相关）；中和滴度普遍较低（ FRNT 50 < 61 ），中和阳性率在无补体情况下仅 33.9% ；这意味着历史疫苗对当前猴痘流行在中和抗体评估方面保护能力有限，需要更具针对性的现代疫苗策略。

本研究利用部分同时免疫过天花疫苗和感染猴痘的人群数据发现：既往天花疫苗免疫不会影响猴痘感染后的 MPXV 特异性抗体反应，感染后的 MPXV 抗体水平仍能显著提升，与非免疫者没有显著差异。这可能是免疫历史时间久远的原因，但也有文献发现不同国家人群由于疫苗规划背景不同，可能存在差异；后期有待扩大人群数据进一步验证。为验证抗体是否具有保护意义，团队将不同免疫背景人群血浆过继转移至 BALB/c 小鼠，并攻毒监测。结果显示：急性期与康复者血浆均显著降低肺部病毒载量，血清中和抗体滴度（ FRNT 50 ）与体内小鼠肺部病毒滴度呈明确负相关（ r ² =0.4489 ），临床症状（体重下降、肺部病理）亦明显改善。说明：人体中和抗体不仅在体外能中和病毒，也能在体内真实抑制病毒复制，构成明确的保护关联指标。

本研究系统解析：关键膜蛋白对中和抗体滴度的贡献度，明确关键靶蛋白；系统阐明人群免疫差异的影响因素（年龄、接种史）；体液免疫的体内保护证据；这些发现对于设计高效新型猴痘疫苗，建立免疫关联指标，为疫苗评估提供可量化指标提供重要参考。

研究结果示意图：天花免疫与猴痘抗体相连的“免疫之桥”

猴痘感染后能否长期获得保护、抗体是否会快速下降、是否会再感染等核心问题备受关注。团队开展了覆盖长达18个月的猴痘康复者随访研究，系统揭示了猴痘感染后抗体免疫逐渐下降但T细胞免疫持久存在的独特规律，为评估再感染风险、制定疫苗加强策略提供了重要科学依据。

该团队自 2022 - 2024 年连续招募猴痘患者及康复者，共纳入 40 例 PCR 诊断的猴痘感染者以及相应对照队列，涵盖急性期、 6 个月、 9 个月、 12 个月、 15 个月和 18 个月多个关键时间点，形成了随访时间长、时间点密集、免疫检测全面的猴痘临床队列之一。研究覆盖了免疫学评估的三个核心维度：（ 1 ）体液免疫（抗体）：检测 MPXV 六个主要表面抗原 IgG 反应及 VACV 同源抗原的交叉反应；（ 2 ）病毒中和能力：采用 FRNT/PRNT 体系，比较对不同分支活毒（ clade IIb 、 Ib ）和 VACV 的中和活性；（ 3 ）细胞免疫：覆盖 CD 4 ⁺ 、 CD8 ⁺ 、 cTfh 等关键 T 细胞群体的激活与功能谱系研究。这项系统性研究完善了猴痘感染长期免疫动力学认知。

研究显示，猴痘感染后血清中和抗体呈现出典型的“先升后降”轨迹：中和抗体在急性期迅速升高； 12 个月平均中和抗体滴度约 328 ； 18 个月下降至平均 180 ，仍明显高于既往天花接种者的滴度（平均 67 ）。同时，针对 A35 、 A29 、 B6 、 E8 等主要抗原的 IgG 在前 3 个月达到高峰，随后逐渐下降，但大部分康复者在 12 - 18 个月仍可检测到特异性抗体。团队分析指出：“抗体下降是机体应答自然规律，但并未完全消失，提示中和抗体在康复者 18 个月后仍可提供一定保护。”

正痘病毒之间存在交叉保护这是科学界共识，但本研究通过对不同毒株的交叉中和测试，研究发现：猴痘康复者血清对 MPXV IIb 与 Ib 的中和能力相近；但对痘苗病毒（ VACV WR ）的中和下降最明显，平均下降幅度达 3 倍以上；相应的天花疫苗免疫者（即痘苗病毒免疫）血清也可交叉中和猴痘病毒，但中和滴度也存在显著的降低；该发现直接指向一个核心问题：传统 VACV 疫苗或猴痘感染对同属正痘病毒有明显的交叉中和，但这种交叉中和保护力不是完全一致，会存在抗原差异性，这种中和保护差异的大小对未来正痘病毒疫苗的研发和免疫接种策略制定具有重要启示意义。

研究团队建立了猴痘 T 细胞评估平台，系统解析了 MPXV 特异性 T 细胞的长期持久性： 100% 的康复者在 18 个月仍保留可检测到的 CD4 ⁺ 特异性应答； 80% 的康复者仍保留 CD8 ⁺ 应答； cTfh （循环滤泡辅助 T 细胞）持续激活，提示体液免疫的维持机制仍在运行； CD4 ⁺ T 细胞呈现显著的多功能性（同时产生 IFN-γ 、 TNF 、 IL-2 ），比天花疫苗免疫者诱导的更强。这意味着：即便抗体下降， T 细胞记忆仍可能提供长期保护，是防止重症化的关键屏障。

在 40 名患者中， 37.5% 为 HIV 感染者。研究发现：两组（ HIV 感染者与非感染者）在抗体滴度、 T 细胞功能、交叉中和能力等方面无显著差异； HIV 阳性患者同样可在 18 个月维持强劲免疫应答，为在 HIV 高流行人群开展疫苗接种和健康管理提供了重要依据。值得注意的是本研究涉及的都是轻症猴痘感染者，未来重症的比较还需进一步研究。

这项研究具有三个重要意义： 1. 抗体随时间下降但未完全消失，提示未来可基于特定人群（高暴露人群、免疫脆弱者）设计精准加强策略。 2. 揭示不同分支的抗原差异，为疫苗设计提供方向，跨分支中和下降显示，下一代猴痘疫苗或需覆盖更多抗原、增强广谱性。 3. 强调 T 细胞免疫的重要性，结果提示，未来疫苗评价不应仅依赖抗体滴度，也应重视 T 细胞指标。