溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性、致残性的炎症性肠病，尽管靶向TNF、IL-23等关键炎症通路的生物制剂和小分子药物相继问世，但单药治疗的诱导缓解率通常难以突破30%。研究者们开始探索同时阻断多个炎症通路能否提升疗效。
在研疗法SOR102正是一款可靶向结肠组织内TNF和IL-23的口服双特异性抗体。近期，其1期临床试验结果发表于《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》。数据显示，SOR102显示出良好的安全耐受性，在实现局部作用的同时全身系统性暴露极低，且显示出改善临床症状的初步信号。
截图来源：
The Lancet Gastroenterology & Hepatology
SOR102由分别靶向TNF和IL-23的两个单结构域组成，这两个抗体通过一个可被胰蛋白酶切割的连接子而连接。其结构域经过设计，可抵抗肠道和炎症蛋白酶的降解，通过制成肠溶包衣微片，可以实现口服给药。无论是以完整形式还是经胰蛋白酶切割成单体后，SOR102均可发挥作用。
此次发表的随机、双盲、安慰剂对照的1期试验分为三个部分：
在健康志愿者中的单次剂量递增研究：各有6名受试者被随机分配接受SOR102 135 mg、405 mg、1215 mg、3645 mg，8名受试者接受安慰剂。
在健康志愿者中的连续7天多次给药试验：8名受试者每日两次服用SOR102 1215 mg，2名受试者接受安慰剂。
轻度至重度活动性溃疡性结肠炎患者42天治疗试验：分别有7名、9名患者每日一次或每日两次服用SOR102 810 mg，6名患者接受安慰剂。
数据显示，SOR102总体耐受性良好。
在第一部分中，服用SOR102的健康受试者中仅13%（3/24）发生治疗期间出现的不良事件（TEAE）——其中2名在135 mg剂量组，1名出现轻度腹泻和中度痛经，另1名受试者出现轻度胀气；1名在405 mg剂量组，出现轻度痛经。只有轻度腹泻这例TEAE被认为与治疗相关。而安慰剂组有25%（2/8）发生TEAE（分别为轻度导管部位疼痛、轻度头痛）。在第二部分中未发生TEAE。
在第3部分中，SOR102组44%患者（7/16）和安慰剂组50%患者（3/6）至少发生1例TEAE。1例接受每日两次给药的SOR102治疗的患者出现轻度上腹痛TEAE，被认为可能与治疗相关。服用SOR102的患者中有2例（13%）（均在每日两次给药组）出现溃疡性结肠炎加重，导致研究终止，其中1例经判定与研究治疗无关。除1例患者外，所有TEAE均为轻度至中度。
在研究的任何阶段，无论剂量或给药频率如何，均未观察到SOR102导致心电图、生命体征、体格检查或实验室参数的临床异常，且未发生死亡。
其次，药代动力学数据清晰地揭示了SOR102“局部作用，全身暴露极低”的设计优势。无论在健康志愿者还是溃疡性结肠炎患者中，无论给药剂量如何，血清和尿液中的SOR102及其单体（SOR102-TNF和SOR102-IL-23）浓度大多低至无法定量检测。与此形成鲜明对比的是，在粪便中检测到了高浓度的、具有生物活性的SOR102-TNF和SOR102-IL-23单体，而完整的SOR102分子浓度极低。这证实了口服后的SOR102能在肠道内被胰蛋白酶有效切割，释放出活性单体，实现了设计初衷——在病变部位局部发挥作用，同时减少全身系统性暴露。
同时，SOR102治疗组结肠组织中多种细胞因子（如IL-10、IL-17A、IL-1β、IL-6和TNF）浓度呈现下降或不变的趋势，安慰剂组则呈现升高趋势，提示药物对局部炎症通路产生了影响。
临床疗效方面，尽管限于样本量未能对疗效进行统计学效能的检验，但观察到了SOR102的初步疗效信号。试验第三部分中，在第42天时，每日一次、每日两次SOR102治疗组分别有43%（3/7）、56%（5/9）的患者达到Mayo评分临床应答；分别有29%（2/7）、67%（6/9）达到改良Mayo评分临床应答；分别有43%（3/7）、56%（5/9）达到症状缓解（便频和直肠出血评分均为0或1）。相比之下，安慰剂组的对应比例分别为17%（1/6）、33%（2/6）和0%。
▲各组患者的Mayo评分临床应答率和症状缓解率（图片来源：参考资料[1]）
此外，每日两次SOR102组中有22%（2/9）的患者实现了临床缓解（根据Mayo评分和改良Mayo评分定义）和内镜改善。综合了临床、内镜和组织学评分的指标UC-100评分也显示，每日两次SOR102组的改善（平均下降18.1分）优于每日一次组（下降8.5分）和安慰剂组（下降5.3分）。
这项1期临床试验结果为SOR102的后续研发奠定了基础，初步确认了其良好的安全性和独特的“口服局部靶向”作用机制，期待随着临床研发的推进，SOR102能够兑现其治疗潜力，为中重度溃疡性结肠炎患者带来新的、便利的治疗选择。
参考资料
[1] Vipul Jairat, et al., (2025). Safety and pharmacokinetics of SOR102, an oral bispecific inhibitor of TNF and interleukin-23 in healthy participants and patients with ulcerative colitis: a first-in-human, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol, DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00296-1
[2] Raja Atreya, Markus F Neuratha. (2025). Dual targeting of TNF and IL-23 by a bispecific antibody in ulcerative colitis. Lancet Gastroenterol Hepatol, DOI: 10.1016/S2468-1253(25)00330-9
撰文｜医学新视点
编辑 | 阿拉斯加宝
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