清华大学最新Cell论文：米达/郭增才合作开发胚胎小鼠活体成像技术，实时直播胚胎大脑发育|免疫|大脑发育|清华大学|神经元|米达|细胞|血管|郭增才

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

哺乳动物的大脑包含多种神经元和免疫细胞类型，这些细胞会因不同的细胞外环境而表现出动态的运动。然而，技术上的限制使得在活体中研究发育中大脑的复杂细胞运动变得困难。

而现在，一项来自清华大学的新技术——IMEE，让我们得以直观的长时间观察大脑构建过程中细胞之间的精密互动，就像观看一场生命初始的“细胞华尔兹”，让活体胚胎大脑中的细胞之舞首次尽收眼底。

2025 年 12 月 16 日，清华大学生命科学学院米达团队与清华大学基础医学院郭增才团队合作（博士生龙真、于永震和贺辰祎为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Intravital observation of neuronal and immune cell dynamics in the developing mammalian brain（哺乳动物发育大脑中神经元与免疫细胞动态的活体观察）的研究论文。

该研究开发了一种高稳定性、多视角、长时程的胚胎小鼠宫内活体成像技术——IMEE（intravital imaging of externally immobilized embryos），首次在体阐明了胚胎小鼠大脑皮层内抑制性神经元与血管网络及小胶质细胞之间的动态互作模式。该研究还为神经发育性疾病模型小鼠中神经元迁移异常提供了全新在体证据，同时解析了胚胎免疫细胞在响应环境压力时的动态行为模式。

这项工作突破了传统胚胎神经成像的技术瓶颈，为解析大脑发育过程中的神经-血管-免疫系统互作机制与协同发育机制开辟了全新研究范式，凸显了胚胎活体成像技术在神经科学与脑疾病研究中的重要价值。

技术破壁，打开生命黑箱

大脑发育是生命科学中最复杂的过程之一。数百亿个神经元必须在正确的时间到达正确的位置，任何失误都可能导致严重的精神疾病或神经系统障碍。

然而，长期以来，研究大脑发育面临一个技术瓶颈：如何在活体胚胎中观察细胞行为？传统方法需要将组织取出在体外观察，但这如同把鱼捞出水面观察其游泳姿态，无法反映真实情况。

IMEE（intravital imaging of externally immobilized embryos）技术的关键在于其设备包含一个环形固定器和水循环系统，能够维持胚胎在羊水中的自然环境，同时保持与母体的连接，结合双光子显微成像，让胚胎在成像过程中保持正常发育状态。

这一创新解决了以往活体成像技术的多个痛点：不稳定、视野受限、操作复杂。通过这一技术，研究人员能够对 E10.5 至 E16.5 的小鼠胚胎大脑进行长达 8 小时以上的连续观察，而不会影响胚胎的正常发育。

神经元迁移，一场精心编排的旅行

利用 IMEE 技术，研究团队首次在活体胚胎中观察到了大脑皮层神经元的不同迁移模式。兴奋性神经元主要呈现三种运动方式：在多极迁移（multipolar migration）模式下，它们像海葵一样不断伸缩细胞突起；在位移运动（locomotion）模式下，它们沿着放射状纤维缓慢爬行；而在胞体转运（somal Translocation）模式下，它们沿着引导过程快速前进。不同迁移模式的切换速度差异显著，更令人惊讶的是，某些神经元在旅行过程中会根据环境需要切换迁移模式。

抑制性神经元（中间神经元）的迁移则展现出更加复杂的行为。它们从大脑腹侧产生后，需要经过长距离迁徙才能到达大脑皮层。研究发现，这些神经元沿着两条主要路径迁移：边缘带（MZ）和脑室下区（SVZ）。MZ 路径的神经元运动方向更加随机；而 SVZ 路径的神经元则排列有序，方向一致。

细胞社交，大脑中的精密互动

神经元在迁移过程中并非孤军奋战，它们与周围环境中的其他细胞有着频繁的“互动”。

研究团队发现，迁移中的神经元会与血管系统发生三种不同类型的接触：末端接触 1 型（接触后引导分支收缩）、末端接触 2 型（接触后引导分支分叉）和突起接触（沿血管表面滑动）。当神经元与血管接触时，它们的迁移速度会显著减慢，并且运动方向会发生偏转，这可能是细胞在复杂环境中导航的重要机制。

类似地，神经元也会与大脑中的免疫细胞——小胶质细胞进行“交流”。当神经元的引导过程与小胶质细胞接触后，会触发引导过程的收缩和重新定向，从而改变神经元的迁移路径。

这些细胞间的互动不仅仅是简单的物理接触，还涉及复杂的分子信号对话。研究团队发现，EphA4/ephrinB 信号通路在调控神经元与血管的互动中发挥关键作用。当这一通路被阻断时，神经元失去对血管的“避让”能力，甚至出现缠绕血管的不正常行为。

免疫哨兵，大脑的守护者

小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞，被誉为“大脑的守护者”。在胚胎期，这些细胞就已经开始履行其职责。

研究显示，胚胎中的小胶质细胞根据其与血管的关系可分为两类：血管关联的小胶质细胞（CAM）和实质小胶质细胞（PCM）。尽管两者数量相当，但 PCM 具有更高的过程运动性，能更积极地扫描周围环境。

当大脑皮层受损时，小胶质细胞会以平均 2.3μm/分钟的速度向损伤部位聚集，最快速度可达 10.8μm/分钟。更令人惊叹的是，当研究团队在胚胎大脑中制造微小损伤后，距离损伤部位 350μm 以内的小胶质细胞会在短时间内被招募到损伤部位。这些细胞会改变形态，伸出引导过程，向损伤部位快速迁移。

到达损伤部位后，小胶质细胞变得更为“安静”，过程缩短、运动性降低，转变为激活状态，开始执行修复功能。同时，循环系统中的单核细胞也会通过血管和脑脊液快速进入中枢神经系统，参与免疫应答。

技术展望，打开发育生物学新窗口

IMEE 技术的价值不仅在于它解决了当前神经发育研究中的关键问题，更在于它为未来研究提供了强大平台。