Mol Ther | 郭志刚团队揭示丙戊酸钠通过驱动组蛋白丙酰化重塑CAR-T细胞功能突破实体瘤治疗瓶颈|丙戊酸钠|丙酰化|免疫性疾病|实体瘤|细胞|肿瘤|蛋白|郭志刚(军事人物)

CAR-T 细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了革命性成功，然而其在卵巢癌、胰腺癌等实体瘤中的疗效仍面临巨大挑战。实体瘤具有高度异质性和免疫抑制性的微环境，致使 CAR-T 细胞难以有效浸润、易发生功能耗竭，难以实现持久的抗肿瘤免疫。因此，如何改造 CAR-T 细胞，使其突破肿瘤微环境屏障、维持长效活性，是当前免疫治疗领域的关键科学难题。

表观遗传调控作为基因表达的关键调控层，可在不改变 DNA 序列的前提下，通过共价修饰组蛋白等机制，深度影响细胞命运与功能。这为从表观遗传层面“重编程”并赋能 CAR-T 细胞，提供了极具潜力的新策略。

近日，南京师范大学郭志刚团队、浙江大学医学院附属第一医院赵鹏团队、内蒙古医科大学附属肿瘤医院梁俊青团队以及上海交通大学医学院附属仁济医院陈豪燕团队在Molecular Therapy上发表了题为：Sodium Valproate Drives Propionylation-Mediated Epigenetic Reprogramming to Enhance Mesothelin CAR-T Cell Therapy in Solid Tumors的研究。他们发现，临床常用的抗癫痫药物丙戊酸钠（ VPA ），能够通过驱动“组蛋白丙酰化”表观遗传修饰，对靶向间皮素（ MSLN ）的CAR-T细胞进行深度“编程”，从而显著增强其在卵巢癌、三阴性乳腺癌等实体瘤中的浸润、持久性和杀伤效果。这项研究为突破实体瘤免疫治疗瓶颈提供了一种安全、经济且易于临床转化的联合策略。

该研究的起点源于一项由研究者发起的临床试验。在复发 / 难治性卵巢癌患者中， MSLN CAR-T 疗法显示了 75% 的疾病控制率和良好的安全性，但疗效存在差异。分析发现，疗效与 CAR-T 细胞在患者体内的扩增与持久性密切相关。

为了提升 CAR-T 细胞的功能，研究团队将目光投向了 VPA 。这是一种已在临床上安全使用数十年的老药。体外实验表明，用 VPA 处理后的 CAR-T 细胞（ CAR-T+VPA ）战斗力全面升级：它们对肿瘤细胞的杀伤力更强，分泌更多具有攻击性的细胞因子（如 IFN- γ 、 TNF- α ），并且更难进入耗竭状态。更重要的是，在模拟实体瘤复杂环境的 3D 肿瘤球模型中， CAR-T+VPA 细胞展现出更强的浸润和破坏能力。

研究团队深入揭示了其背后的新颖机制。 VPA 在体内代谢后会产生丙酰辅酶 A ，这种分子正是组蛋白丙酰化修饰的关键“燃料”。研究人员发现， VPA 会特异性驱动 CAR-T 细胞中组蛋白 H3 第 56 位赖氨酸的丙酰化（ H3K56pr ）水平显著升高。这种修饰如同打开了基因的“开关”。

通过多组学分析，研究发现 H3K56pr 修饰富集在多个关键基因的启动子区，其中 LOX 和 GUCY1B3 基因的表达被显著激活。 LOX 蛋白能增强细胞迁移和黏附能力，解释了 CAR-T 细胞为何能更好地浸润肿瘤；而 GUCY1B3 蛋白则参与细胞能量代谢重编程，让 CAR-T 细胞在肿瘤微环境的“饥荒”中仍能保持活力。功能实验表明，敲除 LOX 或 GUCY1B3 会显著削弱 VPA 对 CAR-T 细胞迁移、持久性和代谢的促进作用，确立了它们在 VPA 介导的表观遗传重编程通路中的关键作用。

在动物模型中， VPA 的增效作用得到了有力验证。在卵巢癌和三阴性乳腺癌小鼠模型中，联合使用 VPA 的 CAR-T 治疗组，其肿瘤生长得到显著抑制，小鼠生存期明显延长。分析发现， VPA 联合治疗组小鼠肿瘤内浸润的 CAR-T 细胞数量更多，且这些细胞在体内更倾向于形成具有长期记忆功能的亚型，实现了持久的肿瘤控制，且未增加额外毒性。

本研究首次系统性地阐释了“丙戊酸钠—代谢重编程—组蛋白 H3K56 丙酰化— LOX/GUCY1B3 等关键基因转录激活— CAR-T 细胞功能全面增强”这一全新的作用轴。该工作不仅为实体瘤 CAR-T 疗法提供了一种基于“老药新用”的即效型联合方案，更重要的是，它开拓了通过代谢 - 表观遗传交叉对话来精准调控免疫细胞功能的新范式，为下一代高效、持久 CAR-T 产品的开发奠定了坚实的理论与实验基础。