康乐卫士可能是唯一一家没有跟风新冠大流行催生的疫苗研发热，但却被拖垮的疫苗研发企业。隔着报道都能够感受到康乐卫士的“悲屈”，毕竟拖垮康乐卫士的并非产品研发失败，而是复杂变幻的批准政策，以及最终已无预期的HPV疫苗市场需求。
被虚假需求冲昏头脑的研发布局
2021年的康乐卫士轻松拿下超10亿融资，云锋、建银国际等大佬争相入场——彼时正是九价HPV疫苗被全民追逐的时代，一支支进口九价疫苗的接种，如今看来不过是一块块将康乐卫士送上高楼天台的砖块。
生物医药的研发，是个吞噬现金的无底洞，尤其是HPV疫苗的研发。相比其他疫苗，HPV疫苗的研发周期显得更长，所需经费更多——HPV疫苗的3期临床试验需要至少4年以上、进行至少约8-10次的随访观察，九价HPV疫苗需要的时间和随访观察时间更久。
并不是说从感染到病变需要4年以上的时间，研究发现约50%的病变会在持续感染1-2年内出现。但由于我们无法事先知道谁会感染，因此要将访视时间拉长以冲抵感染密度和发病密度的不确定性，如此才能观察到足够用于效力分析的病例数。
此外，HPV所致病变（CIN2）并没有任何症状，无法像流感、RSV、带状疱疹等依靠症状出现、疾病就诊来触发临床终点。如果对HPV感染所致病变未进行及时随访诊断，病变又有70%左右会逆转为正常，到头来一场空。因此，只能通过6个月或12个月1次的临床访视和主动检查诊断来追踪临床终点。
每一次上万人的召回随访，都是数千万经费的燃烧。如果催进度去增加访视密度，那么燃烧的经费还要再上一层楼。
查阅康乐卫士进入临床试验的研发管线，竟全部为HPV疫苗！从3价（女）、9价（女）到9价（男）、15价，若每一款HPV疫苗都需要入组10000人来完成3期保护效力临床试验，每款HPV疫苗平均完成8次才能够达到保护效力所需临床终点病例数，那么这些疫苗研发所需经费将达到一个骇人听闻的地步，远非康乐卫士的融资额度能够支撑。
三价HPV疫苗：被批准政策搅乱的产品
康乐卫士最接近上市的为三价HPV疫苗，覆盖HPV16/18/58型，宣传卖点是包含了中国人多发的HPV58型。这款疫苗如今看有些莫名其妙，但它当初研发的初衷却是与二价、四价竞争，而非九价。与二价和四价竞争，它优势明显——多了一个中国流行率和致癌归因率更高的HPV58型。
2015年时，这款三价HPV疫苗获得药监局临床试验批准。彼时美国刚上市九价HPV疫苗，国内没有任何一款HPV疫苗上市——进口二价、进口四价在国内均处于3期临床试验阶段。按照正常上市进度，它实际上有2-3年的市场红利期，但却被2018年进口九价的一次意外获批上市打了措手不及。
按照此前进口生物制品境内注册上市政策，进口九价HPV疫苗需要做了3期临床试验后才能在国内上市——进口二价和进口四价入华用时近10年，它仅用时8天。 这就像一场跑步比赛，其他选手都要从起点开始算成绩，只有1个选手可以用此前的最佳成绩提前锁定名次，不需要重新跑步。 实际上进口九价HPV疫苗直到上市1年后的2019年才在境内注册3期临床试验（V503-023，NCT03998254），根据临床试验注册进度推测，这款疫苗应当在2028年完成3期临床试验，2029年正式上市。
信息截图自www.clinicaltrials.gov 而随着九价过去7年对中国消费者的教育，普通消费者或许已经形成简单以“价数”论效果的思维，这款“三价”的处境相当微妙——你甚至会怀疑它和国产四价HPV疫苗哪个更具吸引力，康乐卫士甚至没有教育消费者市场的经费。
如果当时壮士断腕选择将三价项目停掉，同时将九价男性、十五价项目砍掉，节约经费全力用于助推九价HPV疫苗女性呢？事后看，这或许是延缓康乐卫士财务危机的重要手段，但它耐不住CDE抛出的政策利好——迭代疫苗可以使用12个月持续感染提报上市申请。
所谓迭代，就需要有成熟工艺和确切效果的上一代作铺垫，三价HPV疫苗很明显是所谓的“上一代”，九价HPV疫苗则是“迭代疫苗”，而十五价则是九价的迭代疫苗——HPV疫苗的研发布局形如“通天塔”游戏。
如果将三价HPV疫苗砍掉，那九价上市进度预期将拖到至少2028年才能够上市——康乐卫士同样等不起。这也是时也命也，万泰生物的九价HPV疫苗赶上了这波仍然不确定的行情。
再次被抢筹的27-45岁市场
考虑到中国HPV感染的双峰分布特点，康乐卫士、万泰生物等国内疫苗企业均将3期保护效力试验的年龄上限放到了45岁，这相比国内当时仅16-26岁女性接种的进口九价仍有一定市场空间预期：
一来进口九价HPV疫苗在全球也没有针对27-45岁女性的保护率证据；二来16-26岁女性是网络最活跃的用户，饥饿营销能激起她们的讨论热度从而持续推高这款疫苗的市场预期。
可能康乐卫士也没有料到当局会接受进口九价在没有保护效力试验结果的情况下扩龄允许27-45岁女性使用。毕竟从技术角度，这没有先例。根据2022年批准扩龄、2024年才公开的技术审评报告沟通内容我们可以看到当局当时批准扩龄的过程：
截图自 https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=f1635a636dc30360c06a781645a052a7
总结起来：尽管进口九价连续两次申请扩龄，但鉴于它在全球都没有27-45岁女性保护效力数据，当局不认可再使用境外免疫原性数据进行扩龄申请，并指出可使用12个月持续感染（PI）的保护效力申请扩大至45岁女性接种。但如果有境内免疫原性数据，可以考虑扩龄。
按照临床试验方案，这款疫苗的12个月持续感染数据预期在2022-2023年获得，按审批时间来算，预计2023年底或2024年初能够使用12个月持续感染保护效力数据扩龄至45岁女性接种。
然而，面对广阔的市场缺口，进口九价第3次提出使用境内免疫原性数据扩龄至45岁。最终，当局考虑接受了进口九价的申请，并进行了资料审核。但期间当局从技术评价层面考虑，再次重申了自己的立场——仍然认为进口九价应尽可能获得27-45岁女性的保护效力证据：
截图自https://www.cde.org.cn/main/xxgk/postmarketpage?acceptidCODE=f1635a636dc30360c06a781645a052a7
最终，当局以4点理由批准了9-45岁女性使用：中国27-45岁女性有接种HPV疫苗的必要性；新冠疫情让保护效力证据的获得存在不确定性；国外有使用免疫原性获批27-45岁女性接种的先例；九价HPV疫苗属于市场短缺品种。
但在审评数据的时候还是存在了“小插曲”，使用当局推荐的金标准方法PBNA法进行检测时，27-45岁女性与20-26岁女性免疫原性相比未达到非劣效要求，使用企业自建的抗体检测方法（cLIA）则可以。由于未确定最低需求的抗体水平，因此当局仍然给这款产品举了绿牌。说明书中仅标注了cLIA检测结果的GMT比值，而为标注PBNA法的GMT比值结果。
2022年，当局批准进口九价HPV疫苗扩龄至9-45岁，这让九价HPV疫苗的“饥饿营销”故事开始难以讲下去。不再被年龄所限、互联网最活跃的年龄女性们，快速失去了对九价HPV疫苗的讨论热度。
没有热度的九价HPV疫苗，再次给了包括康乐卫士在内的九价HPV疫苗研发管线一记重击，也让所有的九价HPV疫苗研发者成了受害者。
九价男性市场还存在的未知数
可能考虑到女性潜力市场的缩小，2022年康乐卫士启动了男性九价3期临床试验，并宣称处于男性九价研发的第一梯队。万泰生物虽然在女性市场上拔了国产头筹，但却在男性研发上落后一步——2025年初，万泰生物的九价男性保护效力试验才拿到批文，但保护效力试验的完成又将是一次漫长的等待。这可能也反映了万泰生物对男性市场预期的观望，用了几年时间才下定决心。
2022年，进口九价也在境内注册了20-45岁男性九价HPV疫苗的保护效力试验，预期于2029年完成该项临床研究。尽管临床试验未完成 ，但它却在2025年4月又一次获批用于16-26岁男性接种，这对康乐卫士而言又是一次变数。
而当我们认为默沙东王炸尽出时，2025年11月6日，CDE网站上再次查询到了进口九价一项上市申请（JXSS2500137、JXSS2500138）。
我们不清楚这一次是什么，临床注册信息显示（V503-053，NCT05314023），进口九价2022年开展了一项针对9-19岁男性的免疫原性和安全性研究，算算日子已经到了扩龄的时候。
如果是重复女性扩龄之故事将男性扩龄至9-45岁，那乐子就大了。 国产九价HPV疫苗的研发者们，终究沦落为一个个悲屈的市场陪跑者。
免责声明：本文不做投资参考，封面图片系AI生成。
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