编者按：年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种严重的眼部疾病，患者会逐渐失去中央视野甚至可能失明。文献数据显示，全球受AMD困扰的人群接近2亿。早期医学界缺乏阻止AMD进展的有效手段，近年来各类靶向疗法的出现改善了这一局面，此外多种创新疗法正处于研发阶段。作为全球医药创新的赋能者，药明康德一直以来依托“一体化、端到端”的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴，推进包括AMD在内的各类疾病的创新疗法开发，加速造福病患。
导致视力“黑洞”的疾病
19世纪中叶，医学界开始注意到一种进展缓慢却极具破坏性的眼部疾病。患者往往最初只是感觉视力下降、视物变形，随后中央视野逐渐模糊，最终部分“失明”。眼科检查显示，他们视网膜中央的黄斑区域出现异常白色沉积或出血灶，但这些病变究竟从何而来，当时尚无定论。
破解这一谜题的关键线索，来自荷兰眼科病理学家Franciscus Donders博士。他在显微镜下研究逝者的眼球组织时发现，退化的视网膜中常可见一种称为玻璃膜疣（drusen）的异常沉积物。这些病变的斑点会压迫视网膜结构，干扰视网膜色素上皮细胞的正常功能，且在七八十岁的老年人中尤为常见。尽管Donders博士并未为这一病症命名，但他的发现为理解这种疾病的本质奠定了基础。
此后的一百多年里，研究者逐步将老年性视力减退、黄斑结构异常以及视网膜血管渗漏等现象串联起来，并提出多种不同的描述方式。直到20世纪80年代，“年龄相关性黄斑变性”（age-related macular degeneration，AMD）这一名称才被正式确立并广泛采用。
根据发表在医学杂志
JAMA的论文，全球约有近2亿人受到AMD的影响，预计到2040年，这一数字将攀升至2.88亿。AMD已成为老年人群不可逆失明的首要原因之一。
图片来源：123RF
AMD通常分为两种类型：萎缩性（干性）和渗出性（湿性）。其中，干性AMD约占全部病例的85%，其主要特征是视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞逐步退化，同时伴随慢性炎症反应和氧化应激水平升高。
湿性AMD虽仅占约15%，却是严重视力丧失的主要“元凶”。在炎症加剧的背景下，异常的新生血管会在视网膜及其下方疯狂生长。这些新生血管结构脆弱，极易破裂，导致血液和脂质渗漏并在视网膜中堆积，进一步压迫并损伤感光细胞和视网膜色素上皮细胞，最终引发不可逆的细胞死亡。
由于黄斑是视网膜中光感受器最密集的区域，病变对其破坏尤为严重。对患者而言，中央视野仿佛被一个不断扩大的“黑洞”吞噬，只能依靠周边视力勉强感知世界。
20世纪80年代，激光光凝疗法曾是湿性AMD的主要干预手段，它通过直接破坏异常新生血管来延缓疾病进展。然而，这种方法具有明显的破坏性，常伴随视野缺损，且复发率较高。随后出现的光动力疗法提高了治疗的精准度，但依然无法从根本上阻断血管生成过程，患者需要反复接受治疗。
因此，AMD患者迫切需要一种能够从源头切断致病信号、真正阻止视力持续丧失的治疗策略。
湿性AMD治疗的里程碑
进入21世纪后，科学界对血管内皮生长因子（VEGF）的认识发生了关键转变，为湿性AMD的治疗打开了全新的突破口。
在正常生理状态下，VEGF对眼部健康至关重要：它参与脉络膜毛细血管的维持与发育，保障视网膜神经元的血液供应，避免因缺血而发生细胞凋亡。但一旦VEGF表达失控，黄斑区域的血管生成信号便会被异常放大，诱发侵袭性的新生血管生长，最终造成不可逆的中心视力损伤。
这一发现，使“靶向VEGF”成为湿性AMD治疗的核心策略。
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2004年，Macugen（pegaptanib）获美国FDA批准上市，成为首个用于治疗湿性AMD的抗VEGF药物。它通过高度特异性的方式，选择性结合VEGF-A165这一关键致病亚型，阻断其促血管生成作用，从而改善患者视力。
然而，随着研究深入，人们逐渐意识到VEGF-A165并非唯一的“幕后推手”，其他VEGF亚型同样参与了疾病进程。Macugen的高度选择性，也意味着其阻断范围相对有限。即便如此，这款药物的成功仍具有里程碑意义——它验证了通过玻璃体内注射抗VEGF药物治疗湿性AMD的安全性与可行性，为后续疗法铺平了道路。
很快，另一种改变治疗格局的药物登上舞台。
由基因泰克（Genentech，现为罗氏旗下子公司）研发的Lucentis（ranibizumab，雷珠单抗），是一种人源化抗VEGF单克隆抗体片段。相比之下， Lucentis更像一把更高效的“万能钥匙”，能够以极高亲和力同时中和所有VEGF-A亚型。
其3期临床试验结果显示：每月接受玻璃体注射Lucentis的湿性AMD患者中，超过94%的人成功避免了视力进一步下降，而对照组这一比例仅约62%。此外，约四分之一至三分之一的患者视力出现了显著改善。在另一项关键试验中，Lucentis的疗效也明显优于光动力疗法。2006年，Lucentis获FDA批准上市，成为湿性AMD的标准治疗方案。
2011年，拜耳（Bayer）与再生元（Regeneron）联合推出的Eylea（aflibercept，阿柏西普），开启了抗VEGF治疗的又一次升级。Eylea是一种重组融合蛋白，其结构模拟了VEGF受体1和受体2的关键结合域，能够更牢固地“捕获”VEGF-A、VEGF-B以及胎盘生长因子（PlGF），从而实现更持久的抑制效果。
得益于这种设计，患者在最初三个月内每月注射一次后，便可转为每两个月注射一次Eylea，其疗效与每月注射Lucentis相当。这意味着年注射次数可从12次减少至8次，大幅降低了治疗负担以及反复眼内注射带来的潜在风险。
Eylea的问世使湿性AMD的长期治疗管理变得更加可持续，为患者和临床医生提供了更为灵活、现实的选择。
“一石二鸟”的新策略
随着抗VEGF疗法在临床中的广泛应用，另一个问题逐渐浮出水面：并非所有湿性AMD患者都能从中获得理想疗效，部分患者对治疗反应有限，甚至会随着时间推移出现耐药现象。为了改善这类患者的预后，研究者开始将目光投向除VEGF之外的其他血管生成相关信号通路。
血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）正是在这一背景下进入视野的关键分子。研究发现，Ang-2不仅参与血管生成过程，还与炎症反应密切相关。在病理状态下，Ang-2往往与VEGF-A协同作用，通过削弱血管壁稳定性，促使异常新生血管形成并发生渗漏，同时放大炎症反应，从而推动AMD等多种视网膜疾病的发生与进展。这一认识促使科学家提出了新的治疗思路：同时阻断Ang-2与VEGF-A，或许能够更全面地抑制疾病驱动信号。
这一设想很快在临床中得到了验证。2022年1月，美国FDA批准了基因泰克研发的双特异性抗体Vabysmo（faricimab，法瑞西单抗）上市，用于治疗湿性AMD。这是首款获批用于眼科疾病的双特异性抗体，标志着湿性AMD治疗策略的一次重要升级。
值得注意的是，Vabysmo的首批适应症除了湿性AMD，还包括糖尿病性黄斑水肿（diabetic macularedema，DME）。DME是全球范围内超过2000万人受影响的视网膜疾病，也是工作年龄人群视力丧失的主要原因之一。在高血糖长期作用下，患者的视网膜血管通透性增加，液体渗漏并在黄斑区积聚，导致视力逐步受损。
在针对湿性AMD和DME的多项临床试验中，Vabysmo展现出令人瞩目的治疗优势。与每两个月给药一次的标准抗VEGF疗法相比，Vabysmo将给药间隔延长至每四个月一次，在带来相当甚至更优的视力改善效果的同时，保持了良好的安全性和耐受性。2024年公布的一项临床研究显示，经过长达4年的Vabysmo治疗，超过90%的DME患者达到了症状消失的评估标准，提示其在慢性视网膜疾病长期管理中的潜力。
此外，其他类型的疗法同样在助力治疗AMD。
REGENXBIO与艾伯维（AbbVie）联合开发的在研疗法ABBV-RGX-314，使用腺相关病毒8（AAV8）载体携带表达抗VEGF抗体片段的基因。其在体内表达的蛋白通过阻断VEGF信号传导，抑制血管生成和视网膜液体聚集。
另一款能够抑制4种血管生成因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PlGF）的在研基因疗法4D-150，也在治疗湿性AMD的2期临床试验中呈现出积极数据。
在干性AMD方面，靶向C3补体蛋白的疗法Syfovre（pegcetacoplan），以及抑制C5补体蛋白的RNA适配体（aptamer）疗法Izervay（avacincaptad pegol）相继上市，成为前两款获FDA批准用于治疗干性AMD引起的地图样萎缩的疗法。
一体化平台赋能眼科新药研发
从最初只能等待中央视野逐渐丢失，到激光与光动力疗法延缓失明，再到各类创新疗法长期稳住视力，湿性AMD的治疗史见证了科学界、产业界与这类眼部疾病抗争的征程。如今，科学家们不再只是被动地封堵异常血管，而是开始同时干预多条致病通路，让疾病的长期管理变得更加可控。
作为全球医药创新的赋能者，药明康德很高兴在25年发展历程中助力合作伙伴，加速治疗AMD的创新疗法问世，造福病患。长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过一体化、端到端CRDMO模式，助力更多药物加速从实验室来到患者身边。
例如，药明康德生物学业务平台体内药理学部眼科药效平台专注于眼部疾病的研究与治疗，验证了多种眼部疾病模型，同时可以提供系统的眼科药效评价、non-GLP安全性评价、PK分析等服务。此外，药明康德DMPK已建立临床前动物眼科药代评价平台，能够熟练操作临床前大小动物的各种眼局部给药、各种眼部细分组织的样品采集和药物浓度分析。药明康德DMPK的定量全身放射自显影技术（QWBA）平台可用于评价眼科药物在临床前动物眼部各精细组织的分布情况，为客户的新药研发提供助力。
对AMD患者来说，每一款新药的问世都意味着能更好地维持视力、看清世界。在这条追光之路上，我们期待更多疗法早日到来，让AMD患者拥抱美好的光明未来。
参考资料：
[1] de Jong PT. A Historical Analysis of the Quest for the Origins of Aging Macula Disorder, the Tissues Involved, and Its Terminology. Ophthalmol Eye Dis. 2016 Nov 1;8(Suppl 1):5-14. doi: 10.4137/OED.S40523
[2] Fabre, M. et al., Recent Advances in Age-Related Macular Degeneration Therapies. Molecules 2022, 27, 5089. https://doi.org/10.3390/molecules27165089
[3] Fleckenstein M, Schmitz-Valckenberg S, Chakravarthy U. Age-Related Macular Degeneration: A Review. JAMA. 2024;331(2):147–157. doi:10.1001/jama.2023.26074
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[5] Ring Therapeutics Presents New Data on Anellogy™ Platform at the 27th Annual American Society of Gene & Cell Therapy Conference. Retrieved May 9, 2024, from https://ringtx.com/news/ring-therapeutics-presents-new-data-on-anellogy-platform-at-the-27th-annual-american-society-of-gene-cell-therapy-conference/
[6] U.S. FDA Approves Expanded Label for Astellas' IZERVAY™ (avacincaptad pegol intravitreal solution) for Geographic Atrophy. Retrieved February 13, 2025 from https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-expanded-label-for-astellas-izervay-avacincaptad-pegol-intravitreal-solution-for-geographic-atrophy-302375403.html
[7] Roche’s Susvimo maintains vision over five years with two refills per year in people with neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Retrieved August 1, 2025 from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/01/3126063/0/en/Roche-s-Susvimo-maintains-vision-over-five-years-with-two-refills-per-year-in-people-with-neovascular-age-related-macular-degeneration-nAMD.html
[8] Roche’s Vabysmo showed extended durability, continued efficacy and a consistent safety profile in long-term diabetic macular edema (DME) study. Retrieved July 17, 2024, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2024-07-17b
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