编辑丨王多鱼
排版丨水成文
当 CT 影像的 “火眼金睛” 遭遇瓶颈，人体免疫系统的 “隐秘信号” 正成为破解难题的关键。在胸外科临床中，不确定性肺结节（IPN）始终是悬在医患心头的难题：CT 能捕捉到毫米级的肺部阴影，却难以精准判定其良恶性。这一 “看得见、判不明” 的诊断灰区，让无数患者陷入两难 —— 部分人因恐惧接受不必要的手术或穿刺，承受身心双重创伤；另一些选择观察的患者，却可能错失早期肺癌干预的最佳时机。
如何精准解码肺结节的“真实身份”？中国学者给出了新答案。
四川省肿瘤医院易群教授、检验科王东生主任、罗怀超博士联合深圳海普洛斯、北京大学深圳医院、电子科技大学、四川大学华西医院及赣南医科大学等多家顶尖机构，历时三年完成 7000 余例样本的大规模研究，通过解码T细胞受体（TCR）图谱，成功研发出基于人工智能的诊断模型——TCRNodseek Plus。这一突破不仅实现了技术革新，更标志着肺癌早诊从 “形态学猜测” 正式迈入 “免疫学实证” 的新时代。
该研究以：Large-Scale T-cell Receptor Repertoire Profiling Unveils Tumor-Specific Signals for Diagnosing Indeterminate Pulmonary Nodules 为题，于 2025 年 12 月 发表于国际肿瘤学权威期刊Cancer Research。
免疫微环境的“隐秘踪迹”：肿瘤早期的免疫信号
这项研究的核心逻辑，植根于人体精密的免疫防御机制。研究团队发现，在肿瘤形成极早期、影像学特征尚未显现时，免疫系统已率先“察觉” 异常。T 细胞作为免疫应答的核心力量，其表面的 TCR 受体如同识别特定抗原的 “钥匙”—— 当肺部出现癌细胞时，特定 T 细胞克隆会被激活并扩增，形成对抗肿瘤的 “免疫特种部队”。
通过对近千例肿瘤组织和数千例血液样本的深度测序与比对，研究团队捕捉到了这场“免疫风暴” 的痕迹：肺癌患者的 TCR 免疫库不再像健康人那样丰富均匀，而是呈现 “此消彼长” 的独特特征 —— 整体多样性显著下降，同时受肿瘤抗原持续刺激，特定高频克隆占据主导地位。
更深入的机制研究揭示，这种免疫特征改变与肿瘤基因组特征高度契合：肿瘤突变负荷（TMB）越高的患者，外周血中捕获到的 TCR 信号越强；甚至 EGFR、KRAS 等不同驱动基因突变，都会在 TCR 图谱上留下独特 “指纹”。这种基因组与免疫组的深层关联，从生物学本质上证实了通过血液检测反推肺部病变的科学可行性。
研究技术路线
技术突围：在千万级序列中“大海捞针”
要在循环血液中捕捉微弱的肿瘤特异性信号，难度堪比“大海捞针”—— 血液中数以亿计的背景 T 细胞，极易淹没肿瘤特异性踪迹。为攻克这一难题，研究团队构建了全球领先的肺结节免疫数据库，并对检测技术进行极限优化：
1）改良多重 PCR 测序系统，经成百上千次调试，将不同基因组合的扩增相关性提升至 0.97 以上，极大降低实验误差，让低丰度肿瘤特异性序列无所遁形；
2）从海量数据中筛选出三千余个肺癌组织特有、三千余个肺癌血液富集的关键 CDR3 序列，构建庞大特征矩阵，为 AI 模型提供坚实的数据基础。
AI 赋能：多维度融合的精准诊断工具
基于精准的生物标志物，研究团队进一步开发出 TCRnodseek plus 综合诊断模型。该模型突破单维度指标局限，如同经验丰富的多学科专家，整合血液免疫密码、结节毛刺征等影像学特征及临床数据，通过先进机器学习算法加权分析，实现全面精准判断。
在 1107 例患者的多中心前瞻性验证中，TCRnodseek plus 展现出卓越临床价值：诊断准确率（AUC）达 0.84，显著优于临床常用的 Mayo 模型；与放射科医生独立判断相比，73% 的患者获得更准确的分类建议，大量误判病例得到纠正。
为保障患者安全，模型采用严谨的“双阈值” 决策逻辑：以 95% 高阳性预测值锁定高危恶性结节，提示医生立即干预；以 93% 高阴性预测值排除良性结节，让患者安心随访。这一策略使超过 60% 的不确定性肺结节患者直接明确诊断方向，大幅减少盲目有创检查，实现医疗资源精准分配。
开放共享：构建全球肺癌早诊协作平台
科学的进步源于开放与协作。为推动全球肺癌研究共同发展，王东生/易群团队将研究构建的 LungTCR 数据库（https://www.lungtcr.com/）全面对外开放。作为目前全球规模最大的肺结节 TCR 免疫组库资源平台之一，全球临床医生和科研人员只需上传测序数据及少量临床信息，即可利用这一中国团队开发的分析框架获得辅助诊断参考。
这一举措打破了数据壁垒，为免疫组库在肺癌疗效监测、预后评估等更广泛领域的应用提供了标准化技术底座，助力全球科研人员携手攻克肺癌早诊难题。微观T 细胞克隆演变到宏观 AI 诊疗模型，这项跨越三年的大规模研究不仅破解了肺结节诊断的 “灰区” 困境，更彰显了转化医学的强大力量 —— 让实验室的冰冷数据，转化为守护生命的温暖防线。
论文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-1407
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