Cell：大脑细胞类型特异性溶酶体蛋白图谱，揭示SLC45A1相关疾病属于溶酶体贮积症|免疫性疾病|溶酶体|特异性|线粒体|脑细胞|蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

溶酶体相关基因突变，会导致神经退行性疾病和溶酶体贮积症（LSD）。尽管溶酶体在维持大脑稳态中发挥关键作用，但其细胞类型特异性的组成和功能，目前仍然知之甚少。

2026 年 1 月 22 日，斯坦福大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Cell-type resolved protein atlas of brain lysosomes identifies SLC45A1-associated disease as a lysosomal disorder 的研究论文。

该研究报道了小鼠主要大脑细胞（包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞）溶酶体的定量蛋白质图谱，鉴定出数十种之前未被注释为溶酶体蛋白的蛋白质，揭示了不同脑细胞类型中溶酶体组成的多样性。该研究进一步发现，SLC45A1（其突变会导致单基因神经系统疾病）实际上是一种神经元特异性溶酶体蛋白。SLC45A1 缺失在体外和体内均引起溶酶体功能障碍。SLC45A1 作为溶酶体糖转运蛋白发挥作用，其缺失会影响溶酶体膜上的质子泵（V-ATPase）复合物的稳定性，导致溶酶体酸化受损、铁稳态失调以及线粒体功能障碍。

这项研究将SLC45A1 相关疾病重新定义为溶酶体贮积症（LSD），并建立了在细胞类型分辨率下研究溶酶体生物学的综合图谱。

溶酶体（Lysosome）是一种膜包被的细胞器，负责降解大分子物质以及清除受损的细胞器，以维持细胞内环境的稳定。溶酶体的功能由其蛋白质成分介导，包括腔内水解酶，可降解来自细胞内和细胞外的各种物质；以及整合蛋白和膜相关蛋白，它们调控分解代谢产物的输出、溶酶体的完整性、运输、融合过程以及 pH 值。

除了降解作用外，溶酶体还是营养和能量感知通路（包括 mTORC1 和 AMPK）的关键调控因子，并且对细胞代谢状态至关重要。溶酶体还是诸如氨基酸、胆固醇以及钙和铁等金属的营养物质的储存库。因此，溶酶体参与诸如质膜修复、抗逆性、细胞生长以及程序性细胞死亡等功能。

由于溶酶体的核心作用，其相关基因突变会导致溶酶体贮积症（LSD）并促进多种疾病（尤其是阿尔茨海默病、帕金森病、额颞叶痴呆等神经退行性疾病）。溶酶体贮积症的特征是未被消化的大分子在溶酶体中积聚，其中许多病症伴有严重的神经症状。

尽管溶酶体在各种组织中都发挥着作用，但其在大脑中细胞类型特异性的组成和功能仍知之甚少。目前尚不清楚大脑中不同细胞类型的溶酶体蛋白丰度是否存在差异，以及这种差异如何导致疾病。此外，也不清楚不同的溶酶体蛋白是否在不同脑细胞中驱动着专门的功能。

为弥补上述不足，研究团队利用他们此前开发的LysoTag小鼠模型结合细胞类型特异性 Cre 重组酶表达，生成了涵盖大脑主要细胞类型（包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞）的溶酶体蛋白图谱。这一定量图谱揭示了大脑细胞溶酶体蛋白的共性和独特性。

研究团队进一步发现，SLC45A1（一种糖转运蛋白，其突变会导致具有神经精神特征的单基因智力发育障碍）是一种神经元特异性溶酶体蛋白。该研究表明，SLC45A1 还会影响溶酶体膜上的质子泵（V-ATPase）复合物的稳定性，其缺失会导致溶酶体酸化受损、铁稳态失调以及线粒体功能障碍——这些都是溶酶体贮积症的典型特征。基于上述发现，研究团队将SLC45A1 相关疾病重新定义为一种溶酶体贮积症（LSD）。