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化合物的诞生及发展
1. 1980-1989第一代 PPI 的诞生（奥美拉唑游离碱）
奥美拉唑，最早可追溯至1979，瑞典Astra（阿斯特拉，后合并成 AstraZeneca）合成奥美拉唑游离碱，发现其是前药，在胃壁细胞内转化为活性磺酰胺后不可逆抑制 H⁺/K⁺-ATP 酶。
1988 奥美拉唑（PRILOSEC®10mg/20mg/40mg）在瑞典率先上市，剂型为“肠溶微丸胶囊”；1989年在FDA获批上市。但是奥美拉唑是手性分子，早期以外消旋体上市；光照/湿热条件下易降解；游离碱吸湿性强，不利于长期储存。
2. 1989-2000手性拆分与“单一异构体”策略及其上市
1989 Astra想拆出活性更高/副作用更低的单一对映体。1992发现 S-异构体（esomeprazole）在人肝微粒体内代谢更慢（CYP2C19 介导的羟化速率低于 R-型），AUC 比 R-型高 4 倍，理论上可“低剂量等效”。1996决定开发“镁盐三水合物”固体形态——解决游离碱吸湿、化学稳定性差的问题，同时避免钠盐的高结晶水与静电问题。
2000年瑞典MPA率先批准（艾司奥美拉唑镁肠溶微丸胶囊，Nexium® 20 mg/40 mg）；同年欧盟互认程序几乎全欧上市；2001年获FDA 批准上市。
3. 2001-2010 生命周期延长：固定剂量复方
2004年，FDA批准SALIX公司的奥美拉唑+碳酸氢钠混悬剂型上市，商品名为ZEGERID，规格为20mg&1680mg和40mg&1680mg，目前是撤市状态。
2006年，FDA批准SALIX公司的奥美拉唑+碳酸氢钠胶囊上市，商品名为ZEGERID，规格为20mg&1100mg和40mg&1100mg，目前是撤市状态。
4. 2011-至今 专利悬崖与“全球仿制-再改良”
2014-05 美国化合物专利到期，Teva、Mylan、Sandoz 等 20 余家推出首仿；
2017-2020 中国进入“扎堆申报”期。
关键原研专利节点
- 核心化合物专利：US5877192（1997-03-07 申请，2014-05-27 到期）
- 肠溶微丸专利：US6191148（1997-12-19 申请，2019-12-19 到期）
- 速释复方专利：US8252339（2003-02-14 申请，2029-02-14 到期）
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国内的二次进阶之路
关于这个产品，中国企业在 2020 后利用 2.3 类和2.2类改良型新药的注册路径，用百余例健康人PK即可快速切入，形成今天“艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠”的集中申报、获批潮。
经过第一部分品种及时间线的梳理可发现，国内的所谓改良，其实都是参照2004-2006年SALIX公司在FDA获批的两个品种，只不过SALIX公司研发的是奥美拉唑+碳酸氢钠复方制剂，而国内的企业讨了个巧，将其中的API奥美拉唑改成艾司奥美拉唑，碱盐、剂型、规格都没有变化。下面具体分析相关品种。
▲表1-艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊国内研发信息
厂家
商标
NDA申报时间
NDA获批时间
规格
长春海悦药业
海悦护偎
2020.9.2
2022.10.12
20mg/1100mg
厦门恩成制药
恩奥欣
2021.11.12
2022.10.1
不批准2022.10
2024.5.13
20mg/1100mg
关于艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊，有长春海悦和厦门恩成两家上市，商标名分别为“海悦护偎”和“恩奥欣”。相比于单方艾司奥美拉唑镁肠溶片，本品的达峰时间更早，服药后首次胃内pH≥6的时间也更快，证实了本品经口服后可快速发挥药效，因此以2.3类改良型新药获批，规格20mg&1100mg，适应症为GERD的长期治疗和症状控制，与使用NSAID治疗相关的胃溃疡治疗。
关于临床研究，厦门恩成则开展了三项正式临床研究（探索性研究开展了三次）：
1、一项健康人体中的药代动力学/药效学研究。
以20mg艾司奥美拉唑镁肠溶片（耐信）为对照药，研究了单次、多次给药，自制制剂与对照制剂的PK和PD关系。
发现单次和多次给药，艾司奥美拉唑的AUC等效，但是多次给药自制制剂的Css_max较对照制剂高42%。两者药效学结果相似。
2、 健康人体中的药代动力学研究。
以40mg艾司奥美拉唑镁肠溶片（耐信）为对照药，研究了单次、多次给药，自制制剂与对照制剂的PK关系。
发现单次给药，艾司奥美拉唑的Cmax自制制剂不高于对照制剂（99.57%），AUC均低于对照制剂。多次给药，艾司奥美拉唑的Css_max、AUCss均低于对照制剂。
3、健康人体中食物影响的药代动力学研究
研究自制制剂在空腹和高脂餐条件下的关系。
发现本品餐后给药的Cmax与AUC0-t和AUC0-∞低于空腹给药。因此本品说明书也拟定用法为“至少在餐前1 小时服用”。
而长春海悦只开展了一项临床药理学研究（40例受试者），采用随机、开放、两周期、双交叉、多次给药设计，比较受试制剂（艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊,规格20mg/1100mg）和参比制剂（艾司奥美拉唑镁肠溶片，20mg和40mg规格）药代动力学及药效动力学的生物等效性、食物对受试制剂PK参数的影响、受试制剂和参比制剂不同剂量给药的药代动力学对比，以及安全性和耐受性。整体的研究结论与厦门恩成类似。
总结不难发现，长春海悦和厦门恩成，在临床研究方面，首先是寻求I期PK试验中，AUC和PD结果等效，其次通过证明Cmax即使偏高，也不高于对照药大规格（40mg），来说明安全性没有问题，基于以上两点，CDE接受以PK/PD比较试验结果支持本品桥接艾司奥美拉唑镁肠溶片已批准适应症的有效性结果。
通过分析以上申报和获批时间，还发现一个比较有意思的点。厦门恩成在第一次报产失利后，于2022.10.1重新报产，这个事件刚好抢在了长春海悦获批之前（2022.10.12），因此保全了它2.3类改良型新药的身份。
▲表2-艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠干混悬剂国内研发信息
厂家
临床完成时间
NDA申报时间
规格
海南广升誉制药
2025/2/5（单次/多次/PK/PD研究/食物效应/40vs40mg）
对照药：耐信，艾司奥美拉唑镁肠溶片
40&1680mg
海南灵康制药
2025.1.26（单次/多次/PK/PD研究/食物效应/20&1680vs20&1100mg）
对照药：海悦护偎
2026.1.7
20&1680mg
关于艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠干混悬剂，这个产品最开始是南京海纳医药研发了两个规格（20mg/1680mg和40mg/1680mg），后面分别卖给了海南灵康制药和海南广升誉制药。目前两家均是以2.2类改良型新药在推进。其中海南灵康制药率先于2026.1.7报产，海南广升誉制药完成了临床试验，还未见报产。
关于临床研究方面，海南灵康登记了两个临床，均是研究单次、多次给药条件下，自制制剂与对照制剂的PK和PD比较，对照药是长春海悦的“海悦护偎”。
海南广升誉制药登记了一个临床试验，研究单次、多次给药条件下，自制制剂与参比对照制剂的PK和PD比较，对照药是阿斯利康的“耐信”（20mg&40mg）。
通过以上两家的临床登记，可以看出两家的临床研究策略不同。海南灵康采用长春海悦的“海悦护偎”作为对照药，应该是想通过PK和PD等效来桥接“海悦护偎”的安全有效性数据，从而获批上市。而海南广升誉采用的是阿斯利康的“耐信”（20mg&40mg）作为对照药，应该是前文提到的长春海悦和厦门恩成两家公司的临床研发策略一致：“首先是寻求I期PK试验中，AUC和PD结果等效，其次通过证明Cmax即使偏高，也不高于对照药大规格（40mg），来说明安全性没有问题，基于以上两点，来桥接艾司奥美拉唑镁肠溶片已批准适应症的有效性结果。”两者临床思路不同，但目的都是想通过I期试验来桥接对照药，从而获得产品上市。
至此，奥美拉唑从化合物诞生、手性拆分、盐型优化、到生命周期复方的完整开发脉络已清晰：AstraZeneca 用 20 年时间把“奥美拉唑的左手”做成了峰值年销 50 亿美元的 Nexium®，再通过“速释复方”把专利从 2014 年硬生延伸到 2029 年。
国内企业的"二次进阶"则呈现出鲜明的路径依赖特征——无论是艾司奥美拉唑镁碳酸氢钠胶囊还是干混悬剂，其改良逻辑均锚定于SALIX公司在美国获批的复方制剂产品。这种"API替换+剂型迁移"的开发模式，虽能在2.2类/2.3类新药路径下以百余例PK试验快速切入市场，但也暴露出原始创新能力不足的结构性短板，其本质上仍属于原研药物知识溢出效应的边际挖掘。
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编辑 | 注册圈 作者 | 药海探探
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