肺癌是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC） 占了大约85%。过去十年，免疫检查点抑制剂（ICIs） 的出现，尤其是靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4的药物，彻底改变了NSCLC的治疗格局。从最初的二线治疗，到如今的一线、局部晚期、甚至早期可手术患者的围手术期治疗，免疫治疗正在一步步走向前台，成为肺癌治疗的核心支柱之一。
2026年4月29日，广东省人民医院钟文昭教授团队在学术期刊《Journal of Hematology & Oncology》发表重磅综述，聚焦非小细胞肺癌免疫治疗的现状与未来。文章系统总结了从晚期到早期、从单药到联合、从传统ICI到新型免疫疗法的演进路径，并对临床挑战和创新方向做出了深入分析。
图 文章封面
当前免疫治疗的主要策略
1. 晚期NSCLC的一线治疗
对于PD-L1高表达（≥50%） 且无EGFR/ALK突变的患者，单药免疫治疗（如Pembrolizumab（K药）、Atezolizumab（T药）、Cemiplimab）已成为标准方案。KEYNOTE-024研究显示，K药相比化疗，中位OS从13.4个月延长到26.3个月，5年OS率达到31.9%。
对于PD-L1表达较低或不表达的患者，免疫联合化疗无论PD-L1水平如何，均能显著改善PFS和OS。KEYNOTE-189、IMPOWER130等研究证实，联合治疗的生存获益明显优于单纯化疗。
此外，双免疫联合治疗（如Nivolumab联合Ipilimumab，即O+Y方案）为部分患者提供了免化疗的选择。CheckMate 227研究显示，O+Y方案在PD-L1≥1%的患者中，中位OS为17.1个月，优于化疗的14.9个月。
对于非鳞癌患者，免疫联合抗血管生成药物也展现出良好疗效。IMPOWER150研究中的ABCP方案（Atezolizumab + Bevacizumab + 卡铂 + 紫杉醇）已获FDA批准，显著延长了PFS和OS。
2. 局部晚期（III期不可切除）NSCLC
对于这类患者，放化疗后使用Durvalumab（I药）巩固治疗已成为全球标准。PACIFIC研究显示，中位PFS从5.6个月延长至16.9个月，中位OS从29.1个月延长至47.5个月，5年OS率显著提高。
即使是接受序贯放化疗（而非同步放化疗）的患者，巩固免疫治疗同样有效。GEMSTONE-301研究证实，sugemalimab巩固治疗相比安慰剂，中位PFS从5.8个月延长至9.0个月。
3. 早期可手术NSCLC
免疫治疗在早期患者中的应用正在不断前移：
新辅助免疫+化疗：CheckMate 816研究显示，术前使用Nivolumab联合化疗，病理完全缓解率（pCR）从2.2%提升至24.0%，中位EFS从20.8个月延长到31.6个月。
辅助免疫治疗：IMpower010研究显示，术后使用Atezolizumab辅助治疗，在PD-L1≥1%的患者中，中位DFS从37.3个月延长到68.5个月。
围手术期“夹心式”免疫治疗：NADIM II、AEGEAN、KEYNOTE-671等研究显示，新辅助+辅助免疫治疗相比单纯新辅助治疗，进一步降低了复发风险，EFS获益更明显。
图 目前针对非小细胞肺癌的免疫疗法
免疫治疗面临的挑战
1. PD-L1作为生物标志物的局限
PD-L1表达存在异质性、动态变化和检测差异。同一个患者的不同肿瘤部位、不同时间点的PD-L1表达可能不同，不同检测抗体（如22C3、SP142、SP263）的结果也不完全一致。因此，有些PD-L1低表达患者依然有效，而高表达患者也可能出现原发耐药。
2. 免疫相关不良事件（irAEs）
irAEs可涉及皮肤、肠道、甲状腺、肺等多个器官，严重副作用的发生率在单药治疗中约为10%-20%，在双免疫联合治疗中可达30%-60%。其中免疫性肺炎在NSCLC患者中尤其需要警惕。早期识别和规范管理是保证治疗顺利进行的关键。
3. 耐药问题
原发耐药：原因包括肿瘤突变负荷（TMB）低、抗原呈递缺陷（如β2-M失活）、WNT/β-catenin通路激活、PTEN缺失等。
获得性耐药：常见机制包括新抗原丢失、替代免疫检查点（如TIGIT、LAG-3、TIM-3）上调、JAK1/2突变导致IFN-γ信号失效、T细胞耗竭等。
关键基因突变：KRAS合并STK11/KEAP1突变的患者，对PD-1/PD-L1抑制剂反应较差，临床获益明显受限。POSEIDON研究提示，这类患者可能从双免疫联合化疗中获益更多。
未来免疫治疗的新方向
1. 双特异性抗体
Ivonescimab（PD-1/VEGF双抗）是目前最受关注的新一代药物。HARMONi-2研究显示，在一线治疗PD-L1阳性NSCLC中，Ivonescimab相比K药显著延长PFS（11.14 vs 5.82个月），HR为0.51。HARMONi-6研究在鳞癌患者中也取得了类似结果，显示出强大的潜力。
2. 新型免疫靶点
TIGIT：CITYSCAPE研究中，tiragolumab联合atezolizumab在PD-L1高表达患者中显示出明显获益，但后续III期研究（如SKYSCRAPER-01）未能达到主要终点，前景仍需谨慎看待。
LAG-3：TACTI-002研究中，eftilagimod alpha联合K药在初治患者中ORR达40.4%，在PD-1耐药患者中也有一定活性。
TIM-3：COSTAR Lung研究中，cobolimab联合dostarlimab在PD-1耐药患者中展现出有限但存在的疗效。
其他靶点：VISTA、NKG2A、CD73等尚在早期探索阶段。
图 新兴的非小细胞肺癌免疫治疗策略
3. 癌症疫苗
mRNA个性化疫苗（如V940）是近年来的热点。通过测序患者肿瘤突变，设计针对个体新抗原的mRNA疫苗，已在黑色素瘤中取得成功。目前，V940联合K药已在NSCLC中启动III期临床试验（INTerpath-002和INTerpath-009），结果值得期待。
4. 抗体-药物偶联物（ADC）
靶向Trop-2的ADC：如Dato-DXd、Sacituzumab govitecan，联合ICI治疗晚期NSCLC，客观缓解率（ORR）可超过60%，中位PFS达13-15个月。
靶向B7-H3、PD-L1的ADC：如7MW3711、HLX43，在早期研究中展现出良好的疾病控制率（DCR），安全性可控。
5. 溶瘤病毒
MEM-288和Olvi-Vec等溶瘤病毒，能直接裂解肿瘤细胞并激活免疫系统。早期临床研究显示，联合ICI治疗在晚期NSCLC患者中安全可行，部分患者出现肿瘤缩小，值得进一步探索。
6. 细胞治疗
TIL疗法：在ICI耐药患者中，TIL治疗的ORR约25%，部分患者实现长期完全缓解，显示出多抗原识别带来的独特优势。
CAR-T疗法：针对EGFR的CAR-T在I期试验中显示出一定疗效和良好安全性，但实体瘤中的挑战仍然巨大。
TCR-T疗法：可识别细胞内抗原，针对KRAS突变等驱动基因的TCR-T已进入早期临床。
NK细胞疗法：无需HLA匹配，安全性较好，初步研究显示联合化疗或ICI有一定效果。
DC疫苗：新抗原负载的DC疫苗在早期NSCLC患者中诱导出持久的T细胞反应，安全性良好。
免疫治疗已经从肺癌治疗的“最后一道防线”走向“前线主力”。从晚期到早期，从单药到联合，从PD-1/PD-L1到双抗、ADC、疫苗、细胞治疗，NSCLC的免疫治疗正在不断拓展边界。未来，随着生物标志物的不断完善、新型药物的持续涌现，以及联合治疗策略的优化，NSCLC的免疫治疗将朝着更加精准、个体化、多样化的方向迈进，为更多患者带来长期生存的希望。
参考资料：Zhou CY, Qi YF, Li HJ, et al. Current and future immunotherapies for NSCLC. J Hematol Oncol. 2026 Apr 29;19(1):28.
编辑：三一
声明：本文仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该信息被用于了解资讯以外的目的，平台及作者不承担相关责任。
热门跟贴