来源：市场资讯
（来源：小张聊科研）
今天通过一篇中国医学科学院国家癌症中心/国家临床研究中心/癌症医
有很多粉丝关注线粒体功能障碍，今天我们就来看一篇发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上的综述：Mitochondrial dysfunction: mechanisms and advances in therapy，线粒体功能障碍：机制及治疗进展。
这篇综述的核心内容聚焦于线粒体功能障碍的机制及其在治疗中的最新进展。线粒体是细胞内的能量工厂，其功能障碍与多种常见疾病密切相关，包括心血管疾病、神经退行性疾病、代谢综合征和癌症。文章详细探讨了线粒体功能障碍的多面性及其在疾病中的复杂作用机制，并综述了当前针对线粒体功能障碍的治疗策略。
线粒体功能障碍的复杂性在于其多样的表型和难以捉摸的阈值，这使得我们对其在疾病中的贡献的理解变得复杂。尽管如此，线粒体仍然是最重要的治疗靶点之一。近年来，针对线粒体功能障碍的治疗策略不断涌现，并已进入临床试验阶段。这些策略包括使用健康的线粒体来补充或替换受损的线粒体，并在多种疾病的临床前试验中显示出潜力。线粒体的组成部分，如线粒体DNA（mtDNA）、线粒体定位的微小RNA和相关蛋白，也可以作为增强免疫代谢疾病和组织损伤中线粒体功能的潜在治疗剂。
线粒体功能障碍的机制
线粒体功能障碍的机制涉及多个方面，包括生物能量学、氧化应激、钙离子稳态失调、线粒体动力学异常和质量控制机制。这些机制在多种疾病中发挥作用，例如缺血/再灌注损伤、神经退行性疾病、代谢综合征和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
治疗策略
文章总结了当前针对线粒体功能障碍的治疗策略，包括饮食补充剂和靶向治疗。饮食补充剂如辅酶Q10、N-乙酰半胱氨酸（NAC）和MitoQ等已被研究用于减轻氧化应激和改善线粒体功能。靶向治疗则包括使用小分子药物直接调节线粒体动力学、增强生物发生和减轻氧化应激。此外，基因替代疗法和基因编辑技术也为治疗遗传性线粒体缺陷提供了希望。
线粒体移植
线粒体移植作为一种新兴的治疗策略，通过将健康的线粒体移植到受损的细胞中，以恢复线粒体功能。这一策略在多种动物模型中显示出良好的效果，并在一些儿科患者中进行了尝试。然而，线粒体移植的临床转化仍面临挑战，包括线粒体活力不稳定、细胞内化效率低和治疗效果短暂等问题。
下面我们通过文章的Figure看一下。
图 2：线粒体活动的示意图。线粒体在细胞中的多重功能和行为。线粒体不仅是细胞的能量工厂，还参与细胞内信号传导、细胞间信号传递以及细胞命运的调控。线粒体通过其动态过程（如融合与分裂）、质量控制机制（如自噬和蛋白降解）以及与细胞核的协同作用来维持细胞稳态。图中还展示了线粒体的结构基础，包括线粒体内外膜、膜电位、线粒体DNA（mtDNA）的维持和蛋白质合成等关键过程。此外，线粒体在能量代谢中的核心作用也得到了体现，包括三羧酸循环（TCA cycle）和氧化磷酸化（OXPHOS）过程，以及脂肪酸和谷氨酰胺的代谢途径。这些功能和行为的协调作用使线粒体成为细胞内不可或缺的细胞器。
图 3：细胞信号通路汇聚于线粒体。多种细胞信号通路汇聚于线粒体，强调了线粒体在细胞内稳态和应激反应中的核心作用。图中展示了钙离子稳态、能量和营养感应（通过AMPK、mTOR和Sirtuins）、先天免疫反应（通过cGAS-STING、炎症体和TLR9）、凋亡调控、未折叠蛋白反应（UPR）以及细胞衰老诱导等关键信号通路。这些通路通过线粒体的信息处理系统（MIPS）将离子、蛋白质、营养物质和能量状态的复杂组合解码为靶向的基因程序，从而引发细胞增殖、分化、收缩、分泌和凋亡等适应性反应，对生物体的生存和进化适应性至关重要。
图 4：线粒体功能障碍在疾病发病机制中的机制。总结了线粒体功能障碍在多种疾病发病机制中的多种机制。图中展示了六个关键的线粒体功能障碍过程：1）缺血/再灌注损伤中的反向电子传递（RET），导致ROS过度产生，可能损伤mtDNA；2）阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中蛋白质错误折叠和翻译错误的积累；3）线粒体动力学失衡，通过ROS、Ca2+和Aβ影响线粒体形态和功能；4）多种通透性转换孔导致线粒体内容物释放，启动细胞死亡；5）代谢失调导致能量失衡，加剧胰岛素抵抗；6）线粒体基因组不稳定导致基因表达改变和线粒体功能衰竭。这些机制共同强调了线粒体在细胞健康和多种疾病发病机制中的核心作用，并指出了潜在的治疗靶点。
图 5：线粒体及其成分移植的治疗应用。总结了线粒体及其成分移植在不同疾病中的治疗效果。图中展示了从不同组织和细胞来源的线粒体及其成分，对线粒体水平（灰色箭头）的影响。增加的改变用向上箭头表示，减少的改变用向下箭头表示。线粒体移植通常恢复受损线粒体的ATP生产能力并减少ROS产生。此外，线粒体移植通过抑制细胞内色氨酸-IDO-Kyn通路，改善精神障碍和衰老的认知表现。在四氯化碳（CCl4）诱导的肝损伤中，移植的线粒体通过触发UPRmt通路增加一系列抗氧化酶，改善OXPHOS功能。此外，间充质干细胞（MSCs）还通过微小RNA转移抑制巨噬细胞的TLR信号传导，减少炎症反应。
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