2026年7月11日, 国际机器学习大会ICML 2026正在韩国首尔举行,
该学术顶会正式收录清华大学AIR与水木分子团队联合攻关论文“Co-Generative De Novo Functional Protein Design ” (中文翻译: 协同生成式从头功能蛋白质设计) 。
研究提出离散扩散驱动的协同生成模型CodeFP，通过序列 — 结构双模态同步建模，致力于打通功能与折叠性能无法兼顾的行业取舍难题，未来为生物医药企业提供低成本、高效率的早期蛋白候选 生成与 筛选提供 计算 工具的模型基础。
论文作者团队:
Xinrui Chen（陈鑫睿，清华大学智能产业研究院AIR博士生），Yizhen Luo（罗弈桢， 清华大学智能产业研究院AIR博士生），Siqi Fan，（范嗣祺，清华大学智能产业研究院AIR科研工程师），Zaiqing Nie（聂再清， 清华大学万国数据教授， 清华大学智能产业研究院AIR首席研究员， 水木分子首席科学家）。
正文:
诺奖得主David Baker教授曾说, 我们已经进入了一个不仅能理解生物系统，还能创造全新生物系统的时代。通过设计自然界中不存在的蛋白质，我相信我们将解决医学、技术和可持续发展领域的诸多紧迫挑战。[0]
行业通常所称的蛋白质药物研发，在国际学术语境中通常对应治疗性蛋白开发（Therapeutic protein development），涵盖抗体、酶、细胞因子及其他具有治疗功能的蛋白分子的设计、优化与开发。当前该领域已迎来研发范式转变，传统蛋白工程主要依赖天然蛋白骨架优化，而新一代技术正在逐步融合结构预测、人工智能生成模型与实验验证体系，推动AI驱动的De novo蛋白设计范式发展。即利用生成模型提出候选蛋白，再结合结构评估与实验筛选完成优化。
核心挑战之一：蛋白设计面临结构稳定性与生物功能难以兼顾的核心挑战
长期以来，蛋白设计面临结构稳定性与生物功能难以兼顾的核心挑战。一方面，对功能结合界面的优化可能影响蛋白折叠稳定性；另一方面，过度增强蛋白骨架刚性可能限制分子构象变化和功能适应性，使靶点结合能力受到影响。二者难以同步达到最优水平。
因此，仅预测具有目标功能但稳定性不足的蛋白序列，往往难以实现有效表达和实验验证；而结构稳定但缺乏预期功能的蛋白分子，也难以进一步进入药物研发流程。这一功能性与可开发性之间的平衡问题，是从头功能蛋白设计实现规模化应用的重要技术挑战之一。
这一方向正在从传统经验驱动的蛋白改造模式，拓展至由结构预测、生成模型和实验验证共同驱动的工程化设计模式。
这篇UCSF的Tanja Kortemme教授于2024年在《Cell》发表上的综述论文“De novo protein design—From new structures to programmable functions”, 其中针对De novo protein design的观点可以概括为从新结构走向可编程功能的研究方向，这一顶层行业判断，从宏观视角佐证了CodeFP协同生成方案所探索技术路线的研究价值。[1]。
CodeFP是由清华大学AIR与水木分子团队在论文“Co-Generative De Novo Functional Protein Design” 中提出的, 用于功能蛋白从头设计。该论文已经被ICML 2026收录[6]。
按照论文披露的结果，相较论文定义的最佳基线模型，CodeFP在功能一致性上平均提升6.1%，在可折叠性上提升3.2%；对于自然界存在但训练集中未见过的分布外（OOD）功能组合，F1-Macro 提升9.1%。这些结果表明，在论文所评估的任务范围内，CodeFP 能够在功能预测与结构折叠稳定性之间实现更优平衡。然而，OOD 性能提升仍应理解为相对于基线模型的改进，未来仍需进一步提升模型泛化能力、实验验证效率以及面向药物研发场景的成药性预测能力。[6]。
探索破局：CodeFP 的协同生成和精准建模
图1 CodeFP 如何通过协同解码解决问题
CodeFP 的核心逻辑，是打破序列与结构的先后次序，让两者在同一生成过程中共同更新[6]。
具体来看，CodeFP 的方法设计主要包括三部分：序列与结构Token 的协同生成（Co-generation） ;功能-结构检索机制（FSR, Functional-Structural Retrieval）;
局部结构-功能辅助监督（LSFS, Local Structure-Function Supervision）。
上述设计使 CodeFP 与单纯序列生成或单纯结构生成模型形成区别：它尝试在同一模型中处理功能、序列和结构之间的映射关系。
图2 CodeFP模型全貌
实验结果：比基线更好，泛化能力继续提升
从论文结果看，CodeFP 在功能一致性上平均提升6.1%，可折叠性（pLDDT > 70）提升3.2%。同时论文附录中不同的评测模型的评测结果表明CodeFP的提升是稳定的。这说明模型在功能与折叠两项指标之间取得了更好的平衡[6]。
图3 CodeFP 在不同功能组合下的新颖性和多样性，证明不是在简单的记忆数据
更值得关注的是分布外（OOD）任务。论文报告，在自然界存在但训练集中未见过的功能组合上，CodeFP 的 F1-Macro 相比基线提升9.1%。这一结果可以说明模型在该评测设定下优于基线，但不应被解释为泛化能力已经成熟。从绝对效果看，这类任务仍有较大提升空间[6]。论文中对于OOD的失败样本进一步的分析在一定程度上说明了，CodeFP在生成更加特定的功能与距离更远的功能组合上更容易失败。
此外，通过对CodeFP的生成结果的功能性和可折叠性观察，可以发现目前生成的蛋白在功能性上依旧存在改进空间。
图3 CodeFP 生成的蛋白的功能性与可折叠性的联合分布
以多功能酶设计为例，论文展示了在双重功能约束下生成高折叠性候选结构的案例，最高 pLDDT 达到94.9，且序列同源性较低。这一结果显示了从头设计的可探索空间，但候选蛋白是否具备稳定、可重复的生物活性，仍需要湿实验验证[6]。
图4通过3D 结构的对比，展示 CodeFP 生成的结构（b）与天然结构（a）的相似性，以及基线模型（c）的溃散状态。
生命科学领域展望：更适合放在早期候选生成环节
从药物研发角度看，CodeFP 的意义不宜直接外推到成药或临床应用，但它可以被理解为早期候选生成工具的一种新探索。
近景：大分子成药性优化的候选筛选
在传统蛋白改造中，研究者经常遇到功能增强但蛋白失稳、表达困难的问题。CodeFP 采用序列与结构 Token 联合生成的逻辑，为亲和力、稳定性和结构可实现性之间的平衡提供了新的计算路线。它的现实价值，更多体现在帮助研究人员提前排除部分明显不符合折叠要求的候选，从而提高后续实验筛选效率。
中景：多功能蛋白与工具蛋白设计
从头设计的价值在于提高功能组合的可编程性。CodeFP 在 OOD 功能组合上的相对提升，说明其在组合功能建模上有进一步研究价值。更稳妥的应用设想，是多功能酶、细胞定位相关蛋白、功能元件或科研工具蛋白等方向。
远景：干湿实验闭环仍是关键
计算指标的提升只是第一步。对于功能蛋白设计而言，真正决定价值的仍是表达、纯化、体外活性、稳定性和体内安全性等实验结果。CodeFP 这样的模型若能与高通量筛选、结构表征和功能验证形成闭环，其价值会更容易被产业端评估。
在合成生物学方面，较稳妥的落点是催化酶、功能蛋白元件和生物制造相关蛋白的候选生成。例如，用于医药中间体合成、材料加工或碳利用相关反应的酶类设计，可以作为更接近当前验证路径的方向。
天然来源活性蛋白和功能蛋白资源开发场景,也可被理解为功能蛋白替代与放大的长期设想。例如，部分天然来源活性蛋白含量低、来源不稳定，未来可探索通过计算设计和生物制造获得更稳定的候选。但这仍需要明确结构、功能机制和实验验证，不宜直接等同于可替代现有药物。
小结:
总体来看，CodeFP 的价值在于把序列、结构和功能约束纳入同一生成框架，并在 ICML 2026这一会议节点提供了一个值得关注的 AI for Science 案例。对生命科学与生物医药研发人员而言，它并非替代实验的终点模型，而是一种更接近工程化蛋白设计的计算方法。功能与折叠之间的矛盾并未被彻底解决，但这类协同生成模型正在把问题推进到更可检验、更可迭代的阶段。
对于大分子药物研发而言，CodeFP 的价值不只在于生成「看起来合理」的蛋白质序列，更在于把功能设计与结构可实现性放进同一个生成框架中。
在近期应用上，它有望用于蛋白质药物的稳定性优化、功能增强和多功能模块设计，帮助研究人员在计算阶段提前筛除难以折叠或难以表达的候选分子，提高后续实验验证效率。
在更长远的应用中，类似 CodeFP 的方法有望推动可编程蛋白质药物、人工酶、生物制造催化剂、细胞器靶向蛋白以及多特异性治疗分子的设计。特别是在复杂功能组合场景中，模型对 OOD 功能组合的泛化能力，为设计自然界中少见甚至未见过的功能蛋白质提供了新的技术基础。
当然，从计算设计到真实药物仍需要湿实验验证。论文也指出，未来仍需扩展功能数据集、提升复杂功能组合生成的鲁棒性，并进一步通过实验验证模型的实际可用性。对于 AI 制药而言，这恰恰是算法平台走向产业闭环的关键一步。
CodeFP 展示了水木分子在 AI 蛋白质设计方向的持续探索：通过将蛋白质语言模型、离散扩散、结构先验和功能监督结合起来，从源头提升功能蛋白质设计的可控性与可实现性。随着计算模型与实验平台进一步闭环，从头设计有望从「生成候选序列」走向「系统化创造可验证、可优化、可成药的新型蛋白质分子」。
参考文献：
0.https://www.ipd.uw.edu/2024/10/david-baker-wins-nobel-prize-for-protein-design/
1. Kortemme, T. (2024). De novo protein design: From new structures to programmable functions. Cell, 187(3), 526–544.（文中用于支撑从头蛋白设计正在从新结构设计走向功能可编程。）
2. Madani, A., et al. (2023). Large language models generate functional protein sequences across diverse families. Nature Biotechnology, 41, 1099–1106.（文中用于支撑蛋白语言模型可生成具备功能特征的蛋白序列。）
3. Nijkamp, E., et al. (2023). ProGen2: Exploring the boundaries of protein language models. Cell Systems, 14(11), 968–978.e3.（文中用于支撑ProGen2作为蛋白语言模型路线。）
4. Watson, J. L., et al. (2023). De novo design of protein structure and function with RFdiffusion. Nature, 620, 1089–1100.（文中用于支撑RFdiffusion 作为蛋白结构与功能设计代表方法。）
5. Dauparas, J., et al. (2022). Robust deep learning-based protein sequence design using ProteinMPNN. Science, 378(6615), 49–56.（文中用于支撑ProteinMPNN 作为给定骨架后的序列设计方法。）
6. Chen, X., Luo, Y., Fan, S., & Nie, Z. (2026). Co-Generative De Novo Functional Protein Design. arXiv:2605.00948; ICML 2026 OpenReview.（文中用于支撑CodeFP 模型、实验指标、图示和 OOD 评测。）
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