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编者按：自20世纪80年代HIV首次被分离以来，开发能够有效预防HIV感染的疫苗一直是全球科学界面临的重要挑战之一。HIV高度多变的包膜蛋白和复杂的糖基屏障，使其能够不断逃避免疫系统识别，而能够跨越这种病毒多样性、产生广泛中和作用的抗体又极为罕见。长期以来，药明康德持续支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程。药明康德的传染病平台能够为抗病毒药物和疫苗从早期研究到临床试验的全流程开发提供全面支持，目前已覆盖包括HIV在内的20多种病毒的抗病毒药物和疫苗发现，并为针对130多种细菌和真菌的抗菌疗法开发提供广泛支持。近日，三项近期发表于《自然》的研究带来了HIV疫苗开发的重要临床前进展：研究人员通过精心设计的免疫原和序贯免疫，在非人灵长类动物中激活罕见的B细胞前体，并逐步引导其产生能够中和多种HIV毒株的广谱中和抗体。本文将基于相关研究与观点文章，对HIV疫苗面临的核心挑战、三项研究采用的不同策略及其潜在意义进行梳理与介绍。
自20世纪80年代HIV首次被分离以来，开发一种能够有效预防HIV感染的疫苗，一直是疫苗研究领域最艰巨的挑战之一。如今，三项同期发表于《自然》的研究，为实现这一长期目标带来了重要的临床前进展。
这三项研究分别采取了不同的疫苗设计策略，却实现了一个共同的关键目标：在非人灵长类动物恒河猴中，首先精准激活极为罕见的特定B细胞前体，再通过序贯免疫一步步引导这些B细胞成熟，最终产生能够中和多种HIV毒株的广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies，bnAbs）。
更重要的是，研究人员分离出的部分抗体不仅能够广泛中和病毒，在结构上也与HIV自然感染人体后产生的广谱中和抗体相似，并识别HIV包膜蛋白上的相同位点。
这意味着，科学家正在尝试把HIV感染者体内需要数年才偶然完成的抗体“进化过程”，转化成一个可以通过疫苗主动设计和引导的过程。
为什么HIV疫苗如此难开发？
开发HIV疫苗面临的一个核心问题，是这个病毒实在太善于“变”。
HIV利用表面的包膜蛋白（envelope protein，Env）进入人体细胞，而Env也是人体免疫系统产生的中和抗体所针对的病毒靶标。然而，HIV可以不断改变Env的氨基酸序列和长度，并利用不断变化的复杂糖链——糖基（glycans）——形成一道“糖基盾牌”，帮助病毒逃避免疫系统识别。感染后不久，病毒就可能演化出数以百万计的变异。
这也是HIV疫苗开发与许多传统疫苗存在巨大差异的地方。
如果疫苗诱导出的抗体只能够识别某一种特定的Env结构，病毒可能很快通过变异逃逸。因此，科学家长期以来希望疫苗能够诱导产生广谱中和抗体——它们能够绕过HIV的糖基屏障，识别Env上相对保守的关键区域，从而中和大量不同的HIV毒株。
问题在于，这类抗体极难产生。
在自然感染过程中，只有少数HIV感染者经过数年与持续演化的病毒反复“交锋”后，才会形成这类罕见抗体。bnAbs通常需要经历大量突变，同时形成特殊的突出蛋白环等结构特征，才能既避开Env表面的糖基屏障，又准确结合隐藏在其下方的保守位点。
因此，HIV疫苗面临的真正挑战，并不仅仅是让人体“产生抗体”，而是如何让极少数具有潜力的B细胞沿着正确的方向不断进化，最终产生真正具有广谱中和能力的抗体。
不再“一针解决”：让B细胞按照设计路线进化
此次三项研究共同采用了一种重要思路：初免-加强（prime–boost）序贯免疫策略。
传统疫苗通常首先给予一种免疫原作为初免，激活能够识别它的B细胞，随后再通过加强免疫促进这些B细胞发生适应性突变，提高其产生抗体的结合能力。
而在此次研究中，这一过程被设计得更加精细。
研究人员首先使用经过工程化设计或优化的Env免疫原，寻找并激活体内非常罕见但具有产生bnAbs潜力的B细胞前体；随后通过一系列加强免疫，逐步增加Env的蛋白序列和糖基多样性。
初免首先“找到”罕见的bnAb前体B细胞，随后越来越多样化的Env免疫原推动B细胞受体持续突变和成熟，最终产生能够中和多种病毒的bnAbs。
换句话说，研究人员并不是要求免疫系统“一步到位”地产生理想抗体，而是试图模拟自然HIV感染过程中病毒与免疫系统共同演化的过程，用一连串精心设计的免疫原，为B细胞铺设一条通往广谱中和抗体的“进化路线”。
三项研究都在恒河猴中进行了验证。恒河猴的B细胞生物学特征比常用的小动物模型更加接近人类，因此这些结果具有重要的转化研究意义。三项研究均采用初免-加强策略，并以天然状态下存在的三聚体形式向B细胞呈递Env，不过在具体免疫原设计、递送平台、剂量和免疫程序上有所不同。
两条路线瞄准V2 apex：从罕见B细胞出发
来自Scripps研究所的Javier Guenaga博士和来自宾夕法尼亚大学的Lorie Marchitto博士等科学家首先瞄准了Env三聚体顶部的一个重要区域——V2顶端（V2 apex）。
针对这一位点的bnAbs需要与带正电荷的氨基酸残基以及Env第160位天冬酰胺（N160）上的糖基发生相互作用；与此同时，N130位置的另一个糖基却可能阻碍抗体结合。这说明HIV表面的糖基并不只是简单的“防护罩”：不同位置的糖基可能帮助，也可能阻碍bnAbs识别Env。
Guenaga博士等研究人员使用保留天然糖基包被、并优先与V2 apex特异性bnAbs结合的Env蛋白进行免疫，同时在初免与加强免疫之间安排适当间隔，为抗体成熟留下时间。
研究人员还将Env蛋白聚集在由脂质组成的脂质体（liposome）上。与传统方法相比，这种呈递方式能够更加有效地刺激B细胞。
Marchitto团队采取了另一种方式。
他们试图直接模拟HIV样病毒在恒河猴感染过程中Env的自然演化。研究人员首先将经过优化、能够激活罕见V2 apex bnAb前体B细胞的Env三聚体呈递在铁蛋白纳米颗粒（ferritin nanoparticles）上，使多个Env三聚体能够同时呈递给B细胞。
随后，他们没有简单重复相同的免疫原，而是使用编码自然演化Env蛋白的信使RNA（mRNA）进行加强免疫，逐渐增加免疫系统面对的Env多样性。
值得注意的是，两套相对较短的免疫程序最终诱导出了能够中和不同HIV毒株的抗体，其中包括带有N130糖基的病毒。研究人员认为，这提示未来可能有机会采用相对简化的疫苗方案实现这一目标。
第三条路线：瞄准V3-glycan，逐步“训练”B细胞
而同样来自Scripps 研究所的Jon Steichen博士等研究人员则选择了Env上的另一个重要靶点——V3糖基（V3-glycan）位点。
他们通过系统性改变Env的结构和遗传特征，设计出高度工程化的初始免疫原，使V3-glycan表位能够以更适合的方式呈递给极为罕见的前体B细胞。
研究人员首先以逐渐增加的剂量频繁给予初免疫苗，随后在加强免疫阶段逐步引入Env多样性。
随着免疫原不断变化，最初被激活的B细胞也被一步步推动向前，最终产生成熟的V3特异性bnAbs。
为了验证这种“逐步增加多样性”的加强免疫策略是否真正重要，研究团队还将其与仅重复给予初免抗原的动物进行了比较。结果支持了这种序贯加强策略的有效性。
三篇《自然》论文共同指向一个方向
虽然三支团队选择的靶点和疫苗设计并不完全相同，但最终结果高度一致。
三项研究都成功诱导出了循环抗体，并能够中和具有多样性的病毒组合。其中两个团队还进一步从免疫动物体内分离出了单个bnAb。结构研究则显示，通过疫苗诱导产生的恒河猴bnAbs与人体自然HIV感染过程中产生的bnAbs具有相似特征，而且能够结合Env上的相同位点。
这或许是此次三项研究最值得关注的地方。
过去，一个关键问题始终是：科学家能否通过疫苗主动启动一个极其罕见的B细胞群，并利用人为设计的免疫原，让这些细胞按照预期路线持续成熟，最终获得类似自然感染产生的广谱中和能力？
三项恒河猴研究为这个问题提供了重要的概念验证。
从疫苗设计角度看，它们也形成了一套逐渐清晰的逻辑：
精准激活罕见bnAb前体B细胞 → 通过连续加强免疫逐步增加Env序列和糖基多样性 → 推动B细胞持续突变和成熟 → 产生能够识别多种HIV毒株的bnAbs。
▲HIV疫苗设计原理（图片来源：参考资料[1]）
这实际上把疫苗设计的重点从单纯寻找一个“最佳抗原”，进一步推进到了设计一条完整的抗体成熟路径。
距离真正的HIV疫苗，还有多远？
这些结果令人鼓舞，但需要明确的是，三项研究目前均没有证明这些疫苗能够保护动物免受HIV感染。
此外，研究也没有确定疫苗诱导出的循环bnAb反应能够维持多长时间。为了未来实现更广泛的临床和全球应用，现有复杂的免疫方案可能还需要进一步简化；需要大量制备稳定Env三聚体的疫苗平台也可能面临规模化挑战；如果能够进一步缩短产生bnAbs所需的时间，也将更有利于实际应用。
还有一个更加根本的问题——HIV仍在继续演化。
研究中用于检测抗体广谱中和能力的部分参考病毒，对相应bnAb类别本身较为敏感；对于不具备这种敏感性的病毒，抗体可能没有同样好的中和效果。同时，由于HIV的中和抗性不断演化，部分实验所使用的参考病毒组合以及疫苗中的Env蛋白，也未必能够完全代表当前流行的病毒。
不同HIV毒株之间糖基的位置同样存在差异。因此，如何决定何时、以何种方式在免疫原设计中引入相应糖基位点，以及如何让疫苗尽可能覆盖真实感染过程中庞大的病毒序列多样性，仍是未来需要解决的重要问题。
从“等待罕见抗体出现”，到主动设计它的进化路线
HIV疫苗研究持续了40余年，一个越来越清晰的认识是：面对HIV这样高度多变、又拥有复杂糖基屏障的病毒，可能很难依靠一次简单免疫就获得足够广泛的保护。
此次三项研究所体现出的重要变化，是研究人员开始主动设计免疫系统的“学习过程”。
先寻找正确的B细胞，再给予正确的初始刺激；随后不是简单重复同一个抗原，而是不断调整Env序列和糖基组成，让B细胞经历一轮又一轮选择、突变和成熟，最终向能够识别HIV保守弱点的bnAbs靠近。
未来，这些策略还可能进一步组合。例如，同一款疫苗或许可以同时诱导针对V2 apex和V3-glycan等多个位点的bnAbs，从而扩大疫苗诱导抗体反应的覆盖范围。研究人员还需要应对不同个体间的免疫反应差异，并扩大能够被疫苗激活的bnAb前体B细胞类型。
令人期待的是，这项工作已经开始从非人灵长类研究向人体研究迈进。此次介绍的疫苗策略中，有两种疫苗的部分组分已经进入人体早期临床试验。
因此，这三项研究并不意味着困扰科学界40余年的HIV疫苗难题已经得到解决。但它们提供了一个重要的概念验证：即使广谱中和抗体在自然情况下极难产生，我们或许仍然可以通过精心设计的免疫原和序贯免疫，人为激活罕见B细胞，并一步步引导这些B细胞成熟并产生理想的bnAbs。
从“寻找一种能够诱导抗体的HIV疫苗”，到“设计一条让B细胞进化成广谱中和抗体产生细胞的路线”，这种思路的转变，或许正在让长期难以企及的HIV疫苗向前迈出重要一步。
参考资料：
[1] Gnanakaran S, Derdeyn CA. HIV vaccines guide rare immune cells to make broadly neutralizing antibodies. Nature. 2026 Aug;656(8128):570-572. doi: 10.1038/d41586-026-02374-y. PMID: 42581217.
[2] Guenaga J, Ádori M, Bale S, Phulera S, Zygouras I, Schleich FA, Castro Dopico X, Agrawal S, Ota M, Wilson R, Cluff J, Dzvelaia T, Mandolesi M, Lee WH, Walsh AA, Melo MB, Verkoczy L, Irvine DJ, Corcoran M, Wilson IA, Carnathan D, Silvestri G, Ward AB, Ozorowski G, Karlsson Hedestam GB, Wyatt RT. Vaccination generates broadly cross-neutralizing antibodies to the HIV Env apex. Nature. 2026 Jun;654(8119):777-785. doi: 10.1038/s41586-026-10429-3. Epub 2026 Apr 29. PMID: 42056526; PMCID: PMC13275315.
[3] Marchitto L, Wagh K, Roark RS, Coleon S, Li H, Skelly AN, Hogarty MP, Habib R, Ding W, Ayyanathan K, Liu W, Sheng Z, Guo Y, Bal J, Smith LM, Sutherland LL, Park Y, Connell AJ, Bibollet-Ruche F, Lewis E, Plante SJ, Akeley MJ, Lora J, Zhao C, Carey JW, Martella CL, Li Y, Campion MS, Lituchy MG, Osbaldeston RA, Gordon CG, Albertus A, Su J, Noguchi C, Tam YK, Barbosa C, Liang B, Amereh K, Li X, Walsh AA, Irvine DJ, Andrabi R, Edwards RJ, Kreider EF, Weissman D, Shapiro L, Kwong PD, Korber BT, Haynes BF, Saunders KO, Hahn BH, Shaw GM. Enhanced B cell priming induces broadly neutralizing HIV-1 apex antibodies. Nature. 2026 Jun 30:10.1038/s41586-026-10838-4. doi: 10.1038/s41586-026-10838-4. Epub ahead of print. PMID: 42380659; PMCID: PMC13470824.
[4] Steichen JM, Madden PJ, Flynn CT, Phulera S, Shil M, Kalyuzhniy O, Liguori A, Kifude C, Sewall LM, Cottrell CA, Ma KM, Baboo S, Diedrich JK, McKenney K, deCamp AC, Carnathan DG, Phung I, Ramezani-Rad P, Marina-Zárate E, Freeman B, Xie Z, Lee JH, Sincomb T, Phelps N, Lu D, Goodwin D, Tingle R, Adachi Y, Alavi N, Tran J, Tran AS, Nascimento A, Sovie C, Bader DLV, Voic H, Zhou X, Pixton G, Walsh A, Melo MB, Schiffner T, Batista FD, Burton DR, Irvine DJ, Paulson JC, Yates JR 3rd, Ozorowski G, Ward AB, Silvestri G, Crotty S, Schief WR. Vaccination elicits HIV broadly neutralizing antibodies in primates. Nature. 2026 Jun 30. doi: 10.1038/s41586-026-10837-5. Epub ahead of print. PMID: 42380658.
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