CAR-T细胞疗法在癌症之外的应用——抗衰老、治疗自身免疫疾病/感染疾病/纤维化疾病/血友病等|t细胞|乳癌|免疫疾病|抗原|新适应症|癌症|纤维化疾病|血友病

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法，已彻底改变了现代免疫治疗，使原本难以治疗的血液系统恶性肿瘤实现了治愈性疗效。通过使 T 细胞能够独立于 MHC 呈递而识别表面抗原，CAR 结构绕过了肿瘤主要的免疫逃逸机制，并实现持续的细胞毒性作用。抗 CD19 CAR-T 和抗 BCMA CAR-T 细胞的临床验证推动了可编程遗传免疫的新时代。

CAR-疗法的基本原理是精准的抗原识别与活体自扩增效应功能相结合，其应用并不局限于癌症。许多慢性非肿瘤疾病由长期存活的致病细胞群体维持，这些细胞（包括持续病毒感染中的感染细胞、纤维化疾病中的活化成纤维细胞以及衰老相关病理中的促炎衰老细胞）逃逸免疫清除，对传统药物具有耐药性，可重塑局部微环境，并持续引发炎症或组织损伤，因此，成为工程化细胞免疫治疗极具吸引力的靶点。

近日，Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：CAR T cell therapy beyond cancer: current status, challenges and future prospects 的综述论文。

该综述论文系统总结了CAR-T细胞疗法在癌症之外应用（衰老、感染疾病、纤维化疾病、器官移植、自身免疫疾病、血友病）的现状、挑战与未来展望。

CAR-T 细胞疗法已彻底改变了肿瘤学领域，其核心原理——精准的抗原识别与持久的效应功能——自然可延伸至由长期存活的病理性细胞维持的慢性非恶性疾病。这些疾病包括病毒库、自身反应性 B 细胞和浆细胞、活化的成纤维细胞、移植物抗宿主免疫克隆以及衰老细胞，它们会重塑组织微环境并逃逸免疫治疗的清除作用。

该综述论文系统总结了如何通过将工程化免疫应答重新导向维持疾病的细胞成分，使基于 CAR 的策略适用于多种不同的疾病场景。共刺激结构域（例如 CD28、4-1BB 和 OX40）可增强 T 细胞的持久性和效应功能；PD-1–CD28 转换受体可逆转抑制性信号转导；而整合显性负性 TGF-β 受体的抗细胞因子 CAR 则可在抑制性微环境中维持活性。

该综述讨论了这些策略在感染疾病中的应用，包括 HIV 感染和 EBV 感染。靶向 CD19 和 BCMA 的耗竭策略以及 CAR 工程化调节性 T 细胞（CAR-Treg）用于自身免疫疾病；靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）治疗纤维化；利用靶向凝血因子因子 VIII 和 IX 抑制物的 B 细胞抗体受体（BAR）-CAR 治疗血友病；采用人白细胞抗原（HLA）特异性 CAR-Treg 进行移植；以及靶向 uPAR 和 NKG2DL 的 CAR-T 细胞治疗与衰老相关的病理。

在系统性红斑狼疮、系统性硬化症、肌炎和多发性硬化等疾病的早期临床经验，以及在慢性感染和纤维化疾病中的临床前成功，均表明 CAR-T 细胞疗法具有可行性，并能实现持久的疾病改善。