Cell：邹伟平团队揭示免疫细胞抗癌新机制——释放穿孔素，直接诱导癌细胞铁死亡|介导|免疫细胞|孔道|新适应症|穿孔素|肿瘤细胞|邹伟平

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞毒性 CD8+ T 细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞），是抗肿瘤免疫的关键效应细胞。它们通过释放穿孔素（Perforin，Prf1）来清除肿瘤细胞，穿孔素是一种能够在细胞膜上形成孔道的蛋白，可使颗粒酶（Granzyme，Gzm）进入靶细胞，从而触发依赖和不依赖 caspase 的细胞死亡。

那么，穿孔素是否能够独立发挥功能呢？

2026 年 10 月 23 日，密歇根大学安娜堡分校邹伟平教授团队等在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：Perforin triggers iron-induced mitochondrial damage to drive ferroptosis and anti-tumor immunity 的研究论文。

穿孔素最广为人知的功能是将颗粒酶递送至肿瘤细胞，而该研究发现它还具有另一种独立的杀伤功能——促进铁的摄取并导致线粒体铁超载，从而直接引发肿瘤细胞发生铁死亡。这一不依赖颗粒酶的通路将细胞毒性免疫与铁代谢联系起来，该可预测患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的响应，并提示了膳食补铁可能成为增强抗肿瘤免疫的一种潜在手段。

细胞毒性淋巴细胞，包括 CD8+ T 细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK 细胞），是抗肿瘤免疫的核心效应细胞。CTL 和 NK 细胞的溶细胞颗粒中含有形成孔道的蛋白穿孔素（Perforin，Prf1）以及被称为颗粒酶（Granzyme，Gzm）的蛋白酶。这些颗粒会将其内容物释放至免疫突触中。Prf1 在靶细胞质膜上形成孔道，使颗粒酶得以进入细胞。尽管超生理浓度的 Prf1 可直接诱导细胞坏死（necrosis），但在生理条件下，其功能一直被认为仅在于促进颗粒酶（Gzm）和粒溶素（Granulysin）进入靶细胞。

人体穿孔素（Prf1）的功能缺失，会导致严重的免疫缺陷和免疫失调，而某些部分功能缺失突变则会增加患癌风险。缺失 Prf1 的小鼠模型也表现出免疫功能障碍。

肿瘤微环境（TME）中颗粒酶（Gzm）水平通常降低。缺乏颗粒酶 A 和颗粒酶 B（Gzm A/B）的 T 细胞仍能通过一种在表型上和动力学上不同于经典凋亡的途径杀伤靶细胞。Gzm A/B 的缺失并未影响 CTL 或 NK 介导的肿瘤排斥作用。这些数十年前开展的研究提示，穿孔素可能存在独立于颗粒酶的作用。

铁死亡（Ferroptosis）是一种由铁依赖性的脂质过氧化驱动的受控细胞死亡形式，在抗氧化防御无法抑制脂质氧化时被触发。铁死亡在肿瘤免疫应答中的作用正日益受到重视。之前的研究表明，免疫检查点阻断（ICB）可增强 T 细胞介导的铁死亡。

在这项最新研究中，研究团队发现，穿孔素还有一种独立于颗粒酶的功能——直接驱动肿瘤细胞发生铁死亡，可能作为研究人员长期寻找的细胞毒性淋巴细胞中铁死亡执行者（Ferroptosis Executioner）。

具体来说，穿孔素介导的孔道形成会促进转铁蛋白受体（Transferrin Receptor，TfR）的内吞作用，从而增加细胞对铁的摄取。穿孔素促进内体与线粒体之间的接触，导致线粒体中铁的积累、线粒体功能障碍以及肿瘤细胞的铁死亡。在小鼠肿瘤模型中，膳食补铁能够以穿孔素依赖的方式抑制肿瘤进展。研究团队进一步即使，在癌症患者中，穿孔素表达水平较高与生存期改善及对免疫检查点阻断治疗响应增强相关。