作为苏联第一款喷气式客机，图-104在1956年开始服役后，很快就在国际市场上遭遇西方壁垒——当时西方认为只安装两台涡喷发动机的图-104安全性不足，一旦发生单发故障，凭借仅剩的一台发动机很难保证安全。当时的适航原则是，双发飞机航线选择必须保证飞机能在单发故障条件下，在一小时内到达备降机场，这意味着图-104的航线设计可选择空间相当小。作为双发飞机，坏掉一台发动机就意味着失去50%的动力，这样的情况在当时航空界看来确实不好应付。
苏联高层决定冲破这些技术限制。苏联部长会议在1956年发布命令，要求图波列夫设计局在原有图-104基础上增加两台发动机，开发一种4发动机版本的喷气式客机。与图-104同时代的英国“彗星”使用4台发动机，美国波音研制的波音707也是4台发动机，道格拉斯的竞品DC-8还是4台发动机。
图波列夫的动作也够快，很快就完成了改动。1957年3月11日，这种4发版新机首飞，命名为图-110，设计团队把原来的2台米库林AM-3M-500涡喷发动机换成了4台留里卡AL-7涡喷发动机，位置不变，还是在机翼的翼根处，每侧两台，每台可以提供5500公斤推力。此外还加长了机身，增加了机翼弦长，加大了行李舱，全旅行舱布局下载客量为100人。
作为苏联首款四发喷气客机，图-110性能亮眼：最高时速达1000 公里，巡航速度 800公里/小时，航程3500公里。四发布局让它安全性拉满，哪怕两台发动机失效仍能稳定飞行，单台故障也可安全起飞，完全契合当时国际航线的安全要求。
量产命令很快下来了，苏联高层决定在喀山飞机制造厂量产图-110，最早的一批订单数量是10架。苏联方面认为，拥有4台发动机的图-110应该很快就能拿到海外订单，但结果却事与愿违。图-110在海外市场仍然遇冷，结果是仅制造了3架，该项目就匆匆下马。问题的本质并不仅在于发动机数量的多少，图-110虽然有了4台发动机，但从图-104继承过来的结构重量超重、操纵困难、着陆速度过大、运营经济性差等问题并没有解决，很难在国际市场实现真正突破。采用4发动机后，油耗大幅度飙升，运营成本远高于图-104，维护4台涡喷发动机的工作量也让保障团队压力倍增。
苏联并没有就此放弃，生产出来的4架图-110（含原型机）后来又换装了索洛维耶夫D-20涡扇发动机（图-124也用这个），更名为图-110B，试图改善运营经济性，但效果并不理想。因为迟迟没有新的生产计划，这4架图-110B只能转行作为电子设备、导弹系统和边界层控制技术等项目的测试平台，一直服役到20世纪70年代才最终退役。
在苏联航空史上，图-110是一款生不逢时却充满故事性的喷气客机，作为图-104的四发升级版，它堪称50年代苏联民航的“安全赌注”，最终却仅造4架，从未正式服役，成为航空史上的“短命传奇”。
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