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今日，丹麦哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的科学家在顶尖科研杂志《自然》发布一项关键临床前研究。该公司所开发的一款具有创新双重机制的在研减重疗法GLP-1–MK-801展现较司美格鲁肽（semaglutide）更为优异的减重效果，有望为现有减重领域带来更进一步的突破。
两种已知的减重相关信号通路
胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种主要在人体肠道中产生的激素，它最初被发现能够刺激胰岛素大量分泌，因此相关药物被开发用以治疗糖尿病。然而后来研究发现，GLP-1受体激动剂似乎并不只是靠它在肠道或胰腺中的作用来减肥的。研究显示，GLP-1受体激动剂可以刺激大脑中暴露于血液循环区域（即脑干和下丘脑）表达该受体的神经元，尤其可以抑制与“奖赏回路（reward pathway）”相关的多巴胺信号通路，这一回路会让我们对高糖和高脂食物产生强烈的渴望。因此GLP-1受体激动剂能够具有抑制食欲、调控饮食和奖赏感的效果。
另一项与减重相关的通路则是由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体所介导。NMDA受体与神经递质分子谷氨酸结合时，在调节神经突触可塑性方面发挥着重要作用。突触可塑性指的是一种能够通过加强或削弱神经元之间的连接，以根据环境调整神经元之间通信的过程。基因测序分析显示，NMDA受体和谷氨酸信号传导也与肥胖有关。过往曾有科学家尝试靶向NMDA受体进行减重治疗，然而由于过往这类药物对大脑中的NMDA受体进行无差别的抑制，因此经常导致诸如体温过高（hyperthermia）和过度活动（hyperlocomotion）的副作用，进而导致这类药物开发的停滞。
▲GLP-1–MK-801的作用机制（图片来源：参考资料[2]）
靶向双重机制达成协同减重疗效
在本篇《自然》论文中，科学家开发了一种将NMDA受体拮抗剂（MK-801）与GLP-1类似物通过可裂解的二硫键结合的双模式化合物GLP-1–MK-801，希望可以借此增强NMDA受体拮抗剂在富含GLP-1受体的大脑食欲调节区域中的治疗潜力，并同时减轻与NMDA受体拮抗剂非限制性结合相关的副作用。GLP-1–MK-801仅在与GLP-1受体结合并被细胞内化后，MK-801才会被激活，并在随后减弱神经元的兴奋性。
实验结果显示，同时靶向GLP-1与NMDA受体产生协同作用。与单独使用GLP-1类似物和其他GLP-1受体激动剂相比，GLP-1–MK-801在体内的代谢过程相似，但在减轻小鼠的体重方面更为有效。在14天的治疗期内，GLP-1–MK-801组的小鼠经载体校正的体重降低了23.2%，且其食物摄入量也较接受载体、GLP-1或MK-801单药治疗的小鼠减少。GLP-1–MK-801使小鼠的体脂量减少45%，同时无脂体重损失8%。相比之下，GLP-1使体脂量减少22%，无脂体重减少4%。GLP-1–MK-801组小鼠的血浆胆固醇水平亦产生显著下降。
▲GLP-1–MK-801显著降低小鼠体重、食物摄入量、胆固醇水平等指标（图片来源：参考资料[1]）
值得注意的是，与同时接受GLP-1和MK-801治疗的小鼠相比，GLP-1–MK-801组小鼠的食物摄入量并无显著差异，但却具有更优的减重效果。该结果显示GLP-1–MK-801可通过同时影响小鼠能量的摄入与消耗来达到减重的效果。此外，测序分析显示，GLP-1–MK-801改变了与GLP-1和MK-801相关信号通路基因的表达，显示这两种受体系统之间可能存在协同作用。
▲GLP-1–MK-801改变了与GLP-1和MK-801相关信号通路基因的表达（图片来源：参考资料[1]）
安全性方面，GLP-1–MK-801治疗不影响小鼠血浆天冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）水平，这两个指标是肝脏受损的生物标志物。 此外，没有观察到接受治疗小鼠在心律、动脉血压上的不良影响，且其心脏重量保持不变。 此外，也没有在接受GLP-1–MK-801治疗的小鼠中观察到体温过高与过动的不良反应。
下一步需要回答的问题
值得一提的是，研究人员也将GLP-1–MK-801与司美格鲁肽进行比较，并发现GLP-1–MK-801具有更好的减重效果，并能更持久地减少小鼠的食物摄入。由于GLP-1–MK-801治疗还上调了与突触可塑性相关的基因，这个结果表示该药物对突触可塑性的影响可能是长期的。然而实验中小鼠仅接受治疗两周，因此该药物的长期有效性和安全性还需要进一步验证。如果GLP-1–MK-801具有持续作用，将有望降低日后患者长期接受治疗的负担。
▲与司美格鲁肽相较，GLP-1–MK-801显著降低小鼠的体重与食物摄入量（图片来源：参考资料[1]）
此外，对于在GLP-1–MK-801治疗中所观察到GLP-1受体激动和NMDA受体拮抗在减重与代谢相关的协同作用的具体机制也有待进一步厘清，这将有助于未来相关药物的开发与改善。另一方面，GLP-1–MK-801的进一步开发也有待科学家对该药物的给药方案进行优化，以达成最佳的减脂、肌肉量维持和药物成本结果。
无论如何，该研究创新的药理学策略以及药物调节神经突触可塑性的发现着实为减重领域带来关键性的进展。让我们期待相关药物能够早日获得转化，为更多肥胖、代谢疾病患者带来更有效、安全的疗法。
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参考资料：
[1] Petersen, J., Ludwig, M.Q., Juozaityte, V. et al. GLP-1-directed NMDA receptor antagonism for obesity treatment. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07419-8
[2] Dual-action obesity drug rewires brain circuits for appetite. Retrieved May 15, 2024 from https://www.nature.com/articles/d41586-024-01352-6
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