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今日，《自然》上线的一篇最新论文中，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的Paul J. Hergenrother教授展示了其团队设计和开发的一种新型抗生素——lolamicin，可以应对临床上难治的多重耐药革兰氏阴性病原菌。动物实验显示，在治疗致病菌感染的同时，这种抗生素还能保护肠道中的有益菌，避免继发感染。
革兰氏阴性菌是造成细菌感染的一类常见病原体，可导致肺炎、腹膜炎、泌尿道感染、伤口感染等多种严重感染。引发百日咳、伤寒、霍乱、大肠杆菌感染、军团菌肺炎、假单胞菌感染的细菌都属于革兰氏阴性病原菌。
通常，在治疗革兰氏阴性菌引起的感染时采用的是广谱抗生素，广谱抗生素除了破坏致病菌，也会破坏肠道内的共生菌群，造成肠道菌群紊乱。越来越多的研究证据表明，与抗生素有关的肠道菌群紊乱会增加继发感染的风险，还可能造成胃肠道、肝、肾和其他问题。革兰氏阴性病原菌造成的另一个棘手问题是耐药，很多革兰氏阴性菌对现有的抗生素产生耐药性，甚至出现多重耐药性的“超级细菌”，导致感染难以治疗，患者死亡率上升。
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此次新研究中，科学家研制的抗生素有望同时解决上述难题。与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌有双层保护，常用的抗生素较难将其杀死。而lolamicin通过破坏革兰氏阴性菌特有的脂蛋白Lol转运系统发挥作用。与此同时，病原菌和肠道共生菌在编码这种蛋白质复合物的编码基因上具有关键差异，因此研究人员筛选和评估了一系列候选的Lol抑制剂分子，设计出新的化合物lolamicin，最终达到选择性杀灭病原菌的目标。
▲选择性杀灭革兰氏阴性致病菌的化合物分子lolamicin（图片来源：参考资料[1]）
细胞培养实验的结果显示，lolamicin对多重耐药性的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和泄殖腔肠杆菌等130多种临床分离菌株有活性，在较高剂量下杀灭率高达90%。
研究人员在急性肺炎和败血症小鼠模型中检验了lolamicin的活性，抗生素减少了耐药菌感染，而且与标准抗生素疗法相比，在为期3天的治疗期以及随后的28天恢复期内，lolamicin都没有引起小鼠肠道菌群的结构发生剧烈变化，并且可以防止艰难梭菌（一种常见的医院相关的细菌感染）继发感染。
研究团队总结说，新化合物的发现证明新型抗生素可以既杀死病原菌又保护肠道内健康微生物。他们同时表示，后续还需要针对更多的菌株进行测试，并开展详细的毒理学研究，并评估新抗生素诱发耐药性的速度。
参考资料：
[1] Kristen A. Muñoz et al., A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome. Nature (2024) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07502-0
[2] New antibiotic kills pathogenic bacteria, spares healthy gut microbes. Retrieved May 30, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1045834
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