林根教授：肺癌骨转移的系统治疗与局部干预 | 直播回顾|全国肿瘤|放疗|林根|系统治疗|肺癌|骨坏死|骨转移

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

骨骼是肺癌最常见转移部位之一，有数据显示，肺癌骨转移约占肺癌转移患者的30％-40％，通常还会伴随着骨痛、病理性骨折等相关症状，严重影响着患者的生活质量和生存期。所以，及时有效的治疗对于改善患者的生活质量、延长生存期具有重要的作用。

12月10日，在“追根溯‘原’”系列直播活动中，首都医科大学附属北京胸科医院林根教授针对患者们普遍关注的肺癌骨转移治疗进行了系统科普。小编特整理了该场直播中的精华内容，供读者参考。

共性问题科普

问：肺癌骨转移依据病变特征可以分为哪些类型？这些不同的类型都有哪些特征？

林根教授：若以影像学特征为依据，肺癌骨转移大致可分为溶骨性、成骨性和混合型三种类型。其中，溶骨性转移表现为骨质被破坏，在CT影像上可观察到骨质破坏、骨皮质不连续甚至中断，或骨质密度下降等特征；成骨性转移则表现为异常的骨质密度增高；混合型转移即同时存在溶骨性与成骨性两种病变特征。

在肺癌患者中，骨转移以溶骨性改变为主。不过，不同肿瘤的骨转移类型占比存在差异，例如前列腺癌的骨转移就主要以成骨性改变为主。

问：患者多是因为发生骨痛才最终确诊骨转移，那么骨转移是否有一些早期的症状或指标异常可以提前预测？

林根教授：骨转移是一个渐进过程，早期之所以可能没有症状，是因为肿瘤细胞最初多沉淀在红骨髓、黄骨髓等骨髓腔内。此处血液流动较慢，利于肿瘤细胞定植，且此时尚未破坏骨皮质，因此不会引发骨痛等症状，仅当肿瘤细胞破坏骨皮质后，才会出现明显症状。在症状出现前，可通过生化指标和影像学检查提前排查。生化指标方面，碱性磷酸酶明显升高时，即便无骨痛症状也需进行影像学筛查；此外，Ⅰ型胶原蛋白C端肽等对骨破坏更敏感的生化指标，若在肿瘤患者中出现明显升高，即便无症状也应进一步排查。影像学检查中，不同检查的敏感性存在差异：磁共振对骨髓显像最为敏感，而肿瘤细胞最初定植于骨髓。因此，磁共振能最早发现病变；PET-CT的敏感性次之，随后是骨扫描，CT的敏感性低于前三者，X线敏感性最差。这是因为肿瘤细胞先侵犯骨髓，在磁共振的T1加权和T2加权成像中，正常骨髓呈高信号，骨髓被破坏时可早期显现；当肿瘤细胞分泌物质使破骨细胞活性增加，进而导致骨质破坏后，CT或X线才能发现病变。综上，若肿瘤患者未出现骨痛但生化指标异常，需及时选用磁共振等敏感性较高的影像学检查进一步明确诊断。

问：在肺癌病理类型、病灶大小等方面，是否有更容易导致骨转移的高危因素？

林根教授：从疾病分期来看，病情越晚期的患者，发生骨转移的概率越高。从病理类型而言，不同类型肺癌的骨转移风险存在差异，其中腺癌、小细胞肺癌患者发生骨转移的概率高于鳞癌。从基因状态来讲，驱动基因阳性的患者也更容易发生骨转移。此外，已出现多个脏器转移的患者，往往会合并骨转移，这类患者同样属于骨转移的高危人群。

问：临床上应该如何确诊骨转移，患者通常会做哪些检查？比如骨扫描、CT或PET-CT，这些不同的手段哪个是“金标准”？

林根教授：临床上确诊骨转移通常遵循“筛查+确诊”的流程，不同检查手段的定位和价值存在差异，需合理搭配使用。骨扫描是常用的筛查手段，但仅能起到提示作用，无法直接确诊。当骨扫描结果呈阳性时，需针对阳性部位进行磁共振、CT或X线等针对性影像学检查，若观察到明确的骨质破坏征象，即可确诊骨转移。

PET-CT具备直接诊断骨转移的能力，其优势在于可同时显示病灶的代谢状态和结构变化，骨转移病灶会呈现高代谢表现，同时伴随骨质破坏，结合这两项特征即可确诊。在各类影像学检查中，敏感性排序依次为磁共振、PET-CT、骨扫描、CT、X线。磁共振的高敏感性源于其对骨髓显像的优势，骨转移早期肿瘤细胞先定植于骨髓腔，尚未引发骨皮质破坏时，磁共振就能发现骨髓腔的异常改变；但磁共振对成骨性转移的敏感性相对较低，这是其局限性。

骨扫描虽敏感性较高，但特异性较差，容易出现假阳性，因此必须结合其他影像学检查进一步确诊，临床中多作为初步筛查项目。CT和X线则需在骨质破坏达到一定程度后才能发现异常，敏感性相对较低。综上，临床诊断中需根据患者情况，结合骨扫描的筛查作用、磁共振的早期发现优势及PET-CT的直接诊断能力等，综合判断是否存在骨转移。

问：对于已经确诊发生骨转移的肺癌患者，活检还是否有意义？什么情况下需要对骨转移灶进行穿刺活检？

林根教授：骨活检并非确诊肺癌骨转移的常规手段，临床上通过影像学检查通常就能明确诊断骨转移。只有在特殊情况下，骨活检才具有意义，例如影像学检查反复评估后仍无法确诊骨转移，患者因诊断不明确而存在严重焦虑情绪时。当高度怀疑存在骨转移但影像学诊断依据不足时，会考虑进行骨活检以明确诊断。

问：骨改良药物目前最常用的有地舒单抗和双膦酸盐，两种药物在疗效、机制方面有哪些差异？分别适用于哪些患者？如果使用其中一种效果不好，是否可以尝试换另外一种？

林根教授：首先需要明确，地舒单抗与双膦酸盐并非直接治疗肿瘤的药物，二者核心治疗目的是预防或减少肺癌骨转移相关的四大不良事件，即疼痛、病理性骨折、脊髓压迫和高钙血症，仅在个别癌种的部分研究中显示可能提高总生存，但多数研究未观察到总生存延长的效果，因此属于骨转移的辅助治疗药物。

从作用机制来看，二者虽均针对破骨细胞发挥作用以抑制骨破坏，但作用路径存在差异。正常骨骼代谢中，破骨细胞（负责“拆骨”的巨噬细胞）与成骨细胞（负责“建骨”的细胞）相互配合维持平衡，而肿瘤细胞转移至骨骼后，会分泌炎症因子等物质激活破骨细胞，使其“拆骨”活性增强，打破代谢平衡，进而引发骨质破坏等不良事件。双膦酸盐的作用机制是促进破骨细胞凋亡，通过减少破骨细胞数量来控制骨破坏；地舒单抗则通过靶向抑制RANKL实现效果，RANKL可与破骨细胞表面的RANK受体结合并激活其破骨活性，地舒单抗阻断这一结合过程后，破骨细胞的骨破坏活性会大幅下降。

在适用患者方面，二者均为骨转移辅助治疗的常用药物，临床中需结合患者具体情况选择，例如患者的肾功能状态、药物耐受性、病情严重程度等。双膦酸盐的使用需关注患者肾功能，而地舒单抗对肾功能影响相对较小，可用于肾功能不全的患者；对于存在高钙血症风险或对双膦酸盐不耐受的患者，也可考虑选用地舒单抗。

关于药物更换，若患者使用其中一种药物后效果不佳（如骨相关不良事件未得到有效控制、出现不可耐受的不良反应等），临床中通常可以考虑更换为另一种药物。由于二者作用机制不同，更换药物可能使部分患者获得更好的治疗效果，但具体更换方案需由医生根据患者的疗效评估结果、身体状况等综合判断后制定。

问：使用地舒单抗和双膦酸盐时，如果出现下颌骨坏死，应该如何处理？

林根教授：地舒单抗与双膦酸盐存在一些相似的常见副作用，如用药后可能出现一过性流感样症状或低钙血症，这是因为药物会影响骨细胞活性，降低成骨细胞功能，因此用药期间需常规补充维生素D和钙片。二者也有不同副作用，例如双膦酸盐可能导致肾功能损害，地舒单抗则无此风险；而二者共有的一种罕见但严重的副作用是下颌骨坏死，此外地舒单抗还可能引发罕见的股骨头无菌性坏死，虽发生率低，但需高度重视，核心在于预防。

下颌骨易发生坏死的原因在于其长期暴露于口腔环境，易受损伤，而地舒单抗与双膦酸盐会抑制破骨细胞活性，整体压制骨组织新陈代谢及修复功能。当患者存在牙齿卫生不佳或下颌骨受到创伤时，受损部位因修复能力被药物抑制，无法正常愈合，便可能发展为下颌骨坏死。若出现下颌骨坏死，首要原则是及时就医，由专业医生评估病情严重程度。临床处理需结合具体情况，首先会加强口腔局部护理，保持口腔清洁，避免感染加重；对于存在感染的患者，需针对性使用抗生素控制感染；若坏死组织范围较广或保守治疗效果不佳，可能需要由外科医生评估后进行手术干预，清除坏死组织。同时，医生会根据患者病情判断是否需要暂停或调整地舒单抗、双膦酸盐的用药方案，平衡骨转移治疗与下颌骨坏死的处理需求。但更关键的是预防，用药前需完善口腔检查，用药期间保持良好口腔卫生。

问：如果患者要进行拔牙、种植牙或根管治疗等牙科手术，是否需要停地舒单抗或双膦酸盐，需要停药多长时间？

林根教授：骨转移患者在诊疗过程中，口腔科医生的介入至关重要，核心在于做好口腔卫生以预防下颌骨坏死。下颌骨暴露于口腔环境，若存在牙周炎等问题，会影响骨骼新陈代谢，而骨改良药物本身会压制骨代谢，导致骨修复能力下降，易引发下颌骨坏死。因此，骨转移患者常规会请口腔科医生评估口腔卫生，患者自身也需重视洁牙、保持口腔卫生等基础护理。

根管治疗属于小型操作，对骨组织影响较小，无需停用地舒单抗或双膦酸盐；但拔牙、种植牙等涉及骨组织的手术，通常需要停用此类药物。停药时长方面，地舒单抗常规建议停用两个月左右。其半衰期约25天，但在骨转移患者中，由于靶点物质密度等因素影响，半衰期会明显延长，药物作用完全消失需4-6个月，个体差异较大，临床常规以两个月为停药参考期。双膦酸盐的停药要求相对简单，通常停用两个月即可满足拔牙等手术的安全需求。

需要强调的是，若患者未按要求停药直接进行拔牙等手术，可能会面临严重风险。具体停药时长需结合患者个体病情、药物代谢情况及手术类型，由主治医生与口腔科医生共同评估后确定。

问：地舒单抗和双膦酸盐的具体启用时机，应该在确诊骨转移之后再使用，还是可以提前预防性使用？后续使用时应该用多久比较合适？

林根教授：是否可以提前预防性使用，在乳腺癌领域曾有相关研究显示，患者术后每半年使用一次双膦酸盐，能够降低骨转移的发生风险，但在肺癌领域，目前尚无相关研究证据支持此类药物的预防性使用。这两类药物的核心治疗目的，是降低或预防骨转移相关不良事件，包括骨痛、高钙血症、脊髓压迫以及病理性骨折。从治疗原则来讲，只要患者确诊骨转移，即可启用这类药物。

在用药时长方面，双膦酸盐和地舒单抗存在明显差异。双膦酸盐的临床应用中，目前没有明确界定统一疗程，多数临床研究的用药周期持续至骨相关不良事件发生，甚至在事件发生后仍可继续使用，其核心作用机制是抑制破骨细胞活性。同时，双膦酸盐不存在停药后反弹的风险。基于临床经验，不建议患者长期维持固定频率用药。以骨质疏松患者的用药方案为参考，这类患者可每半年使用一次双膦酸盐。因此，对于病情稳定的骨转移患者，可在前期每月用药的基础上，待症状得到控制和好转后，适当延长用药间隔，无需持续每月用药，临床中可调整为每两到三个月用药一次。总体而言，双膦酸盐的停药指征为患者出现无法耐受的毒性反应、病情进展，或药物对骨相关不良事件不再发挥作用，停药后不会引发明显的病情反弹。

地舒单抗的用药特点与双膦酸盐截然不同，其关键注意事项在于不能随意停药，否则可能引发病情剧烈反弹。地舒单抗停药后，破骨细胞活性会显著增强，通常在停药后2-4个月，部分患者可能出现病情反弹，原本未发生病理性骨折的患者，骨折风险会明显升高。相关数据显示，地舒单抗停药后一年内，约5%-10%的患者会发生病理性骨折。

若需停地舒单抗，可监测Ⅰ型胶原蛋白C端肽这一指标。该指标可直观反映破骨细胞对骨组织的破坏程度，若指标出现明显反弹，需及时恢复用药。地舒单抗的半衰期为25天，基于这一药物特性，在患者病情好转的前提下，个人建议可适当延长用药间隔，比如从每月一次调整为每两到三个月一次，但这并非临床研究推荐的标准用法，临床研究的规范用药周期为持续至疾病进展或患者无法耐受药物毒性。需要强调的是，调整用药间隔不等于长期停药，地舒单抗的用药间隔不可过长，需严格避免随意停药的情况。

问：放疗一直是肺癌骨转移治疗的重要手段，哪些类型的骨转移病灶适合进行放疗？

林根教授：不同的骨转移治疗手段针对的也都是不同的场景。双膦酸盐和地舒单抗的作用对象是破骨细胞，主要用于调控骨组织的“拆建”过程；而放疗的作用靶点是肿瘤细胞，二者常联合使用，实现“控制肿瘤细胞+调节骨重建”的双重效果。

放疗的适用指征为，只要肺癌骨转移患者出现相关临床症状或病灶风险，均可采用放疗方案。具体包括存在骨痛症状的患者，以及存在病理性骨折风险或已发生病理性骨折的患者。放疗不仅能够有效控制局部肿瘤进展，还可以降低骨相关不良事件的发生风险，是临床治疗肺癌骨转移的常用且重要的局部治疗方法。

问：放疗期间是否需要联合骨改良药物？如果需要，地舒单抗和双膦酸盐如何选择？

林根教授：放疗期间需要联合骨改良药物，二者并非相互排斥，而是发挥协同作用。骨改良药物以破骨细胞为作用对象，放疗则针对肿瘤细胞，二者联合可实现“控制肿瘤进展+调节骨重建”的双重效果。并且，骨改良药物与放疗、靶向治疗、免疫治疗之间均不存在冲突，是肺癌骨转移患者的基础治疗方案。

在药物选择上，地舒单抗和双膦酸盐二选一即可。头对头研究数据显示，地舒单抗的疗效略优于双膦酸盐，且在肺癌亚组的研究中，地舒单抗还展现出延长患者总生存期的潜在优势。因此，从循证医学的角度来看，地舒单抗是首选药物。

问：哪些情况下，患者需要进行椎体成形术（骨水泥）？如果一个患者他既有疼痛同时又有骨折风险时，应该如何处理，先做哪个治疗呢？

林根教授：椎体成形术所用的“骨水泥”其实是一种形象的比喻，是一种可凝固的胶状物质，注入后可固化形成支撑结构。该手术主要适用于肺癌骨转移后，存在病理性骨折风险，或已发生压缩性骨折且可能导致脊髓压迫的患者。此类患者的病变椎体如同被虫蛀的房屋立柱，结构稳定性受损，若不干预可能出现严重脊髓压迫甚至截瘫。骨水泥注入后能直接增强脊柱稳定性，同时也可在一定程度上发挥削弱肿瘤的作用。

问：患者在应用骨水泥治疗以后，是否还需要联合放疗或其他的治疗手段？

林根教授：骨水泥治疗、放疗、骨改良药物、放化疗及靶向、免疫治疗，作用靶点与治疗目的各不相同，并非相互替代，而是可以协同应用。

放疗、化疗、靶向治疗及免疫治疗的作用对象是肿瘤细胞，核心目的是杀伤肿瘤；双膦酸盐与地舒单抗针对破骨细胞，通过抑制其活性调控骨组织代谢；骨水泥则是通过固化成型来修补病变椎体结构，核心作用是增强脊柱稳定性，预防压缩性骨折及脊髓压迫的发生。

骨水泥治疗与放疗并不冲突，二者可联合使用。骨水泥虽能在一定程度上杀伤肿瘤细胞，但无法替代放疗的治疗效果。在临床实践中，患者接受骨水泥治疗后，通常仍需进一步开展放疗。

问：如果患者只是孤立性的骨转移病灶，在放疗和手术切除两种手段中如何选择？

林根教授：孤立性骨转移属于肺癌寡转移范畴，虽同属晚期（IV 期），但与脑转移、肾上腺转移的治疗获益存在差异。在靶向治疗、免疫治疗等精准疗法应用前，脑转移、肾上腺转移患者通过手术切除病灶，五年生存率已能超过50%，相关临床证据充分；而孤立性骨转移病灶手术切除的长期生存数据较为匮乏，疗效不如前两者明确，具体机制尚未完全阐明。

核心争议点在于“影像学诊断的孤立性骨转移是否为真正的寡转移”。影像学检查难以发现隐匿性骨转移，多项研究（包括小细胞肺癌相关研究）显示，通过骨髓活检或骨活检可在无症状患者中检出隐匿病灶，这使得“单发骨转移”的诊断准确性存疑，进而影响了手术切除的疗效评估，目前尚无充分证据证实手术切除孤立性骨转移病灶能明确带来长期生存获益。

若患者确诊为寡转移，且TNM分期较早，建议积极开展局部治疗，但优先推荐放疗。需注意的是，放疗剂量常受病灶位置限制（如椎体病灶需考虑脊髓耐受剂量），难以达到根治性剂量。总体而言，孤立性骨转移的局部治疗中，放疗的应用更为普遍。

问：对于存在基因突变的患者，靶向药物对于骨转移灶的控制率与原发灶是否一致？靶向药物对于骨转移的疗效如何？

林根教授：早在十几年前的研究就曾发现，合并骨转移的肺癌患者，其靶向治疗疗效相对不佳。近年来针对免疫治疗的相关研究也得出了相似结论，骨转移患者对免疫治疗的响应同样不理想。

事实上，肝转移、骨转移、脑转移等不同转移病灶均存在各自的特殊性，其中骨转移患者对靶向治疗和免疫治疗的疗效均会弱于普通患者。究其原因，肿瘤细胞转移至骨组织后，会释放白介素-6、白介素-10等大量炎症因子与介质。这些因子不仅会活化破骨细胞，同时还会降低靶向治疗与免疫治疗的疗效。以免疫治疗为例，骨转移过程中，破骨细胞活化并破坏骨组织时，会大量释放β转化生长因子，这类因子会重塑骨转移灶的免疫微环境，进而导致靶向治疗与免疫治疗的疗效下降。

病例解读

病例一：患者于2020年末在一个肺科医院进行了肺腺癌手术，ⅠA期，EGFR 19del，病灶2.2cm大小，术后一直空窗。2023年6月，骨扫描提示有异常活跃，但经腰核磁确认后认为不是转移，医生让随访并去有骨科的医院复查治疗（因为肺科医院无骨科）。2024年6月，在其他医院骨科进行腰核磁共振，显示无转移，但后续时不时出现腰疼。2025年中旬，继续回到肺科医院肿瘤科复查，仅做了肺CT无异常。但近几个月新增腿疼、脚疼，并且腰疼出现加剧，近期12月份马上就要复查。

问题：如何可以确认是否发生骨转移，应该进行骨扫描全身+腰核磁，还是腰+腿+脚核磁？还是应该做全身PET-CT？

林根教授：通过症状描述，骨扫描结果存在异常并不直接等同于确诊骨转移，无需过度焦虑。骨扫描的核心作用是反映成骨细胞的活性，骨组织的炎症性改变、局部损伤等情况，均可能导致骨扫描出现异常浓聚灶，因此该检查无法直接作为骨转移的诊断依据。若骨扫描提示存在异常浓聚灶，进一步完善磁共振检查后未发现明显异常，基本可以放宽心。如果仍然存在顾虑，可通过PET-CT检查进一步排查。

另外需要注意，多处游走性疼痛并非骨转移的典型表现。骨转移引发的疼痛通常具有固定部位的特点，与游走性疼痛存在明显区别。综上，骨扫描异常不必过度担忧，若仍有疑虑，建议通过PET-CT进一步明确诊断。

病例二：患者于2021年左肺上叶原位腺癌切除，期间2024年复查时已提示双肺多发肺结节（但患者未重视未在意），到了2025年5月右肋疼痛，并且疼痛逐渐加重，7月CT提示已经出现骨转移，做了穿刺取病理，浸润性肺腺癌，基因检测结果：仅有STK11突变；PD-L1蛋白TPS 1%、CPS 2。患者此前有30年吸烟史，目前多处骨转移，疼痛严重。

问题：对多处骨转移应该如何治疗？化疗+免疫治疗是否可以缓解骨转移症状？

林根教授：化疗与免疫治疗均以肿瘤细胞为作用靶点，是肺癌骨转移的基础治疗手段。对于STK11阳性的患者，该突变仅提示单药免疫治疗疗效可能欠佳，但无法预测化疗联合免疫治疗的效果。因此，免疫治疗联合化疗是此类患者的标准且首选方案，不存在治疗禁忌。同时，治疗方案中需同步联合骨转移基础用药（如地舒单抗或双膦酸盐）。若化疗联合免疫治疗有效，不仅能控制肿瘤进展，还可降低或缓解骨疼痛等骨转移相关症状。

值得关注的是，近年多项研究显示，STK11突变患者（包括伴KEAP1突变的患者）对双免疫治疗的疗效反而更优。基于此，除标准的免疫联合化疗外，双免疫治疗联合短疗程化疗也是可行的治疗选择。

病例三：患者为73岁女性，肺腺癌Ⅳ期伴有骨转移，L858R突变。服用吉非替尼1年后，骨转移进展，检测出T790M；服用奥希替尼3年，肺原发进展，检测出MET过表达，伏美替尼+伯瑞替尼200bid 半年。骨改良用药过程：因卡磷酸二钠1年，地舒单抗3年（4周一次逐渐延长到6周一次），目前又用回因卡磷酸二钠。

问题：现在用什么骨改良药比较合适？应该多久用一次？

林根教授：双膦酸盐与地舒单抗严禁同时使用，二者联用会显著增加毒性反应叠加的风险，可能导致严重不良反应发生率升高，临床中没有医生会采用这种用药方案。二者选择其一使用即可，这是骨改良治疗的基本用药原则。

用药周期方面，地舒单抗每月注射一次是标准治疗方案，双膦酸盐的常规用法也以每月一次为主。但从临床实践经验来看，若患者病情稳定，可适当延长给药间隔。以地舒单抗为例，其半衰期为20多天，病情稳定后调整为每两个月注射一次是可行的；双膦酸盐同样无需长期维持每月一次的密集给药频率。不过需注意，延长给药间隔属于个体化调整，常规标准方案仍为每月一次。