Cancer Cell：西安交通大学李磊团队发现增强癌症放射免疫治疗的新靶点——USP7|免疫治疗|放疗|李磊(1992年)|欧洲肿瘤内科学会|癌症|细胞|西安交通大学

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

免疫疗法的出现和应用，已改变了多种恶性肿瘤的治疗格局；然而，其疗效仅限于部分患者。在全球范围内，前列腺癌是男性中第二常见癌症，接受免疫检查点抑制剂（ICB）治疗的患者中，仅有不到 5% 获得了临床益处。这种低响应率促使人们对旨在增强免疫疗法疗效的联合治疗策略产生了兴趣，其中，放疗作为辅助手段脱颖而出。

放疗会诱导DNA 损伤，从而可能引发免疫原性细胞死亡以及细胞质 DNA 释放。这种 DNA 会被 cGAS 识别，从而激活 STING 通路并启动 I 型干扰素信号转导。新的证据表明，癌细胞内固有的 cGAS-STING 活性控制着肿瘤的免疫原性，并调节免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。重新激活这一通路的策略（例如 STING 激动剂或 MPS1 抑制）已显示出克服免疫检查点阻断疗法耐药性的潜力，这进一步证明了放疗与免疫治疗联合应用的机制合理性。

然而，这种免疫疗法+放疗组合的临床试验在前列腺癌及其他癌症方面仅取得有限的成功，这表明机制性见解与临床结果之间存在的脱节，也凸显了更好地理解影响 DNA 损伤-免疫反应信号轴的分子通路的必要性。

2026 年 1 月 8 日，西安交通大学第一附属医院李磊教授团队等，在Cancer Cell期刊发表了题为：Ubiquitination-directed cytosolic DNA degradation governs cGAS-STING-mediated immune response to DNA damage 的研究论文。

该研究表明，泛素化介导的胞质 DNA 降解决定了 cGAS-STING 介导的 DNA 损伤的免疫反应。该研究阐明了 DNA 损伤与免疫激活之间的关联机制，解释了为何许多基于 DNA 损伤的疗法（例如放疗）在联合免疫疗法时效果有限，凸显了USP7 抑制剂作为放射免疫治疗（Radioimmunotherapy）潜在增强剂的作用。

当癌细胞因自身缺陷或放疗/化疗导致 DNA 损伤时，会有 DNA 碎片释放到细胞质中，这些进入细胞质的 DNA 碎片会激活cGAS-STING信号通路，相当于拉响“警报”，召唤体内的免疫细胞（T 细胞等）来攻击癌细胞。这是免疫疗法起效的理想情况，然而，在临床上，尝试利用这一途径来改进免疫疗法的努力成效有限，这凸显出人们对 DNA 损伤与免疫疗法之间联系的理解，仍存在不足。

实际上，细胞质中存在一种名为TREX1的核酸外切酶，它会迅速清除这些进入细胞质的 DNA 碎片，从而阻止免疫警报的拉响。

那么，谁在控制着 TREX1 呢？

该研究发现，细胞质中存在对 TREX1 发挥相反作用的酶——USP7和SPOP。USP7 是一种去泛素化酶，它能够能稳定 TREX1，防止其被降解，从而让它长期存在于细胞中持续工作（破坏进入细胞质的 DNA）。而 SPOP 是一种 E3 泛素连接酶，它的作用是给 TREX1 贴上“销毁”标签（泛素化），促使它被降解，从而让进入细胞质的 DNA 积累并激活免疫。

而在许多癌症中，SPOP 基因发生功能缺失突变，或USP7 蛋白过表达，这就导致了 TREX1 水平过高，在这种情况下，即使通过放疗等造成了 DNA 损伤，也难以有效积累进入细胞质的 DNA 碎片，也就无法有效激活 cGAS-STING 信号通路，从而导致免疫治疗效果不佳。

研究团队进一步对接受放化疗的癌症患者进行了数据分析，结果显示，USP7 高表达的患者，其肿瘤中浸润淋巴细胞更少，疾病进展更快。而使用USP7 抑制剂药物可有效降低 TREX1 水平，在放疗后使用该抑制剂，可以成功恢复 cGAS-STING 信号通路的激活，增强抗肿瘤免疫反应。

这项研究阐明了 DNA 损伤与免疫激活之间的关联机制，解释了为何许多基于 DNA 损伤的疗法（例如放疗）在联合免疫疗法时效果有限，凸显了 USP7 抑制剂作为放射免疫治疗潜在增强剂的作用，提示了 USP7 或 TREX1 的水平可作为预测癌症患者对放化疗联合免疫疗法是否有效的生物标志物。