食管癌是中国高发性特色肿瘤，每年新发病例和死亡病例均占全球一半以上。与欧美国家以腺癌为主的病理特征不同，我国90%以上食管癌患者为食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma）。由于食管黏膜下层富含淋巴管，食管癌极易发生淋巴结转移，这也是导致患者预后不良的关键因素。
尽管手术时行根治性淋巴结清扫，但术后仍有较高比例患者出现淋巴结复发，强烈提示需要建立针对微转移的术后辅助治疗策略。近年来有研究提出淋巴结作为免疫应答的重要场所，或可成为免疫治疗的“保护性器官”，这引出了“选择性淋巴结清扫”的外科理念——其核心在于准确区分已发生转移的淋巴结与正常的淋巴结；然而临床实践中，许多患者术前影像学评估为无淋巴结转移（cN0），术后病理却提示存在隐匿性转移，反映出当前技术在淋巴结转移诊断技术的局限性，制约了精准选择性清扫策略的实施应用。因此，深入解析食管鳞癌淋巴结转移分子机制，寻找关键调控因子、潜在治疗靶点及诊断标志物，对于提高患者生存预后具有重要临床意义。
近日，上海市胸科医院李志刚教授和李春光教授团队在Oncogene杂志上发表题为LAMP1 enhances DNA-PKcs-mediated AKT phosphorylation and VEGFC secretion to promote lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma 的研究论文。该研究系统阐释了溶酶体相关膜蛋白LAMP1在调控食管鳞癌淋巴结转移中的关键作用及分子机制，为食管鳞癌淋巴结转移的风险评估及靶向干预提供了新的理论依据与潜在治疗靶点。
图一.论文首页
研究团队首先收集了一组具有隐匿性淋巴结转移（occult lymph node metastasis）特征的食管鳞癌患者配对样本，包括肿瘤组织（T）与相应的邻近正常组织（N）。这些患者在术前影像学检查中均被判定为cN0，但术后病理结果显示存在淋巴结转移，为研究食管鳞癌早期淋巴结转移的驱动因素提供了临床模型。研究团队对隐匿性淋巴结转移的食管鳞癌样本进行系统性蛋白质组学分析，发现溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）在淋巴结转移调控中发挥重要驱动作用。LAMP1是溶酶体膜上最丰富的结构蛋白之一，传统上被认为主要参与维持溶酶体结构完整性和功能稳定，还参与细胞内多种生理和病理过程，比如胞吐调节、胆固醇运输。但在某些特定情况下，比如血小板活化后或高度转移性肿瘤细胞中，LAMP1在细胞表面表达。尽管既往研究提示LAMP1在多种肿瘤中存在异常的高表达，并可能参与肿瘤侵袭和转移，但其在食管鳞癌中的具体生物学功能及作用机制尚不明确。
随后，研究团队对食管癌患者组织样本进行了系统性的分析发现，LAMP1在肿瘤组织中的表达显著高于正常食管上皮组织，且在存在淋巴结转移患者中表达水平更高。进一步生存分析显示，LAMP1高表达患者的总体生存期和无复发生存期均显著缩短，提示LAMP1可作为评估食管鳞癌患者预后风险的潜在分子标志物。为了进一步验证LAMP1的功能作用，研究团队展开了体内体外功能实验。结果表明，LAMP1可显著促进食管鳞癌的细胞迁移和侵袭能力，并在体外实验中促进淋巴内皮细胞的成管和迁移能力。这些体外结果与体内实验结果高度一致：在淋巴结转移动物模型中，LAMP1的高表达显著促进肿瘤淋巴结转移的发生。
在机制层面，研究团队发现LAMP1可与DNA-PKcs发生相互作用，从而增强DNA-PKcs对AKT Ser473位点的磷酸化作用，激活下游AKT信号通路。AKT信号通路被激活后，进一步上调血管内皮生长因子C（VEGFC）的表达与分泌，VEGFC可刺激淋巴内皮增值、迁移和淋巴管生成，最终促进食管鳞癌的淋巴结转移。值得注意的是，研究还发现天然化合物Parishin C可作为LAMP1抑制剂，在体内模型中显著抑制食管鳞癌的淋巴结转移，提示靶向该通路的潜在临床治疗价值。
图二. 研究摘要图
综上，本研究揭示了LAMP1高表达是食管鳞癌淋巴结转移的关键驱动因素，并系统阐明了LAMP1/DNA-PKcs/AKT/VRGFC信号轴调控肿瘤相关淋巴管生成和转移的新机制。该发现不仅深化了对肿瘤淋巴结转移机制的理解，也为食管鳞癌患者提供了潜在的预测生物标志物和淋巴结转移干预新靶点。未来，基于LAMP1的检测方法和靶向治疗策略的研发，有望推动食管鳞癌精准医疗的发展。
上海市胸科医院胸外科王怡康博士后，袁畅博士为本文的共同第一作者。上海市胸科医院胸外科李志刚教授，李春光教授为本文的共同通讯作者。本文的前期临床模型的建立与分子筛选得到了刘智超博士及马宁助理研究员的大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-025-03664-x
制版人：十一
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