文荟谭┃阿司匹林与安慰剂在子痫前期早产高危妊娠中的比较研究|163

编者按

妊娠高血压疾病，包括子痫前期，在全球所有妊娠中的发病率约为10%，是构成世界范围内孕产妇和围产期并发症率和死亡率的最主要原因之一。过去二十年里，子痫前期在美国的发病率上升了20%[1]。遗憾的是，尽管人们在该领域进行了广泛深入的研究，但除了终止妊娠之外，目前对于子痫前期仍然没有有效的治疗方法。

在过去的几十年中，大量的研究一直在寻求可靠和安全的方法学来筛查/预测子痫前期的发生风险，以期预防或减少子痫前期的发生。虽然可靠的单项检测方法仍有待开发，但本次临床随机试验的同一批研究者们在早些时候发表了一个结合孕产妇人口学特征、病史和生物标志物的子痫前期预测模型。该预测模型对“早发型子痫前期”（需在妊娠34周之前分娩）的检出率高达93%，假阳性率仅5%[2]。多项预防子痫前期的研究显示，具有子痫前期中至高风险的孕妇服用低剂量阿司匹林——一种抗血小板聚集药物——尤其是在妊娠16周以前开始服用，其子痫前期发病风险明显降低[3,4]。基于这些证据，美国预防服务专项工作组（USPSTF）和ACOG推荐具有已知风险因素的孕妇在妊娠 11周到13周左右开始服用低剂量阿司匹林以预防子痫前期的发生[5,6]。这些风险因素包括：1）子痫前期病史，特别是伴有不良妊娠结局的病史；2）多胎妊娠；3）慢性高血压；4）糖尿病（1型或2型）；5）肾脏疾病；6）自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮，抗磷脂综合征）。

在新英格兰医学杂志发表这项研究成果之前，尚未有一个设计精良的临床试验来证实低剂量阿司匹林对那些在早孕期筛查出子痫前期发生高风险的孕妇具有降低其子痫前期发生率的疗效。这是目前规模最大、设计精良、多中心参与的一个临床试验[7]。作者们证实，对于通过孕早期预测模型筛查出的具有子痫前期发生风险的孕妇，自妊娠16周之前开始服用低剂量阿司匹林，可显著降低其子痫前期早产的发生率，但对足月迟发型子痫前期没有疗效。然而，下列问题仍然有待讨论：

1）这个研究中，母体因素是子痫前期预测模型的重要内容；而在美国，对于存在母体高危因素的孕妇已经常规要求她们在早孕后期开始服用低剂量阿司匹林了。那么，有没有必要对这部分孕妇先进行预测模型筛查，根据筛查结果再来决定是否需要给药（确定存在高风险再开始接受低剂量阿司匹林）？反言之，在不能开展这种预测筛查的医院和地区，直接根据母体因素的风险性（未纳入多项生物医学指标）来确定用药，是否真正有效、真正降低了子痫前期的发病率？到底哪种方案更有效、安全，更节约医疗成本？这是关系到母婴保健“安全与质量”的重大决策，我们需要更多数据和对照研究才能确定。

2）阿司匹林的最佳剂量是多少？在美国，目前推荐的小剂量阿司匹林是81毫克/天，而不是该研究采用的每日150毫克的低剂量。当前低剂量阿司匹林预防子痫前期发生风险的确切机理不完全清楚，我们期待未来更多研究可进一步揭示其中的奥秘；故在此之前，无人知晓阿司匹林最佳剂量是多少。但是，通过这项研究我们至少可以确定，每日150mg的低剂量阿司匹林对于孕产妇是安全的。

3）这个研究总共筛查26941例单胎妊娠妇女，其中2971例（11.0%）判定为子痫前期早产高危人群。那么，那些被判定为“低风险”的女性最终发生子痫前期的发病率是多少? 了解这一信息对评价这个预测模型的优劣至关重要。

参考文献

[1]

ACOG Executive Summary: Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol 2013; 122:1122-31

[2]

Fetal Diagn Ther 2013;33:8–15

[3]

Ann Intern Med. 2014;160(10):695

[4]

Am J Obstet Gynecol. 2017;216(2):110

[5]

The US Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014;161(11):819.

[6]

ACOG: July 11, 2016

[7]

N Engl J Med 2017; 377:613-622

本期特约编者按：罗国阳

妇产科学副教授

康涅狄格大学医学院附属医院母胎医学部主任

11/27/2017

NPLD-GHI Journal Club 2017年11月文献评判

精选文章

【英文引用】Daniel L. Rolnik, David Wright, Liona C. Poon, et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med. 2017 Aug 17;377(7):613-622.

文章摘要

【标题】阿司匹林与安慰剂在子痫前期早产高危妊娠中的比较研究

【背景】子痫前期早产是母婴围产期死亡及并发症的一个重要原因。妊娠期摄入低剂量阿司匹林能否降低子痫前期早产风险一直没有定论。

【方法】在这项多中心、双盲、安慰剂对照试验中，我们将1776例单胎妊娠、子痫前期早产高危女性于孕11～14周进行随机分组，每日分别接受阿司匹林150毫克或安慰剂，直至孕36周。首要结局变量为子痫前期37周前分娩(早产)。研究按意向性治疗原则进行分析。

【结果】试验期间总共有152位受试者退出，4位失访，最后798位孕妇入阿司匹林组，822位入安慰剂组。阿司匹林组有13例（1.6%）子痫前期早产，安慰剂组有35例（4.3%）（阿司匹林组比值比0.38，95%置信区间[CI] 0.20～0.74，p＝0.004）。敏感性分析将退出或失访的受试者考虑在内，结果没有实质性改变。本试验依从性良好，79.9%的受试者报告她们服用了规定药片数量的85%或更多。两组间新生儿不良结局或其他不良事件发生率无显著性组间差异。

【讨论】与安慰剂相比，子痫前期早产高危孕妇服用低剂量阿司匹林能够降低其子痫前期早产的发生率。

备注：

① 本研究由欧盟第七框架计划和胎儿医学基金会资助；
②欧洲临床试验资料库（European Clinical Trial Database）注册号：EudraCT 2013-003778-29；
③ 英国当前对照试验注册库（Current Controlled Trials）《国际标准随机对照临床试验编号》注册号：ISRCTN 13633058）

文献评判

1.评判标准

西北大学芬堡医学院麻醉科

医学论文质量评分表(改良版)

评定项目(每项评分0～2分)

1 问题和假设

2 伦理研究委员会和知情同意

3 研究设计方法，随机的方法

4 研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标

5 主要临床指标，次要临床指标

6 标本量计算，统计的Alpha值(P值)

7 统计方法的合理性

8 研究的局限性

9 讨论的逻辑性和结论的客观性

10 实际临床意义，直接临床结局相关的

2.论文质量评判结果及理由

评

20分

文章：

阿司匹林与安慰剂在子痫前期早产高危妊娠中的比较研究

评分标准(0～20分)

2分

评定项目：问题和假设

评分标准(0～2分)

背景/问题：

子痫前期早产是母婴围产期死亡及并发症的一个重要原因。当病情为重度且早期发作时，并发症风险明显升高，导致不足孕37周的早产。现代产科学面临的主要挑战是在妊娠早期识别子痫前期早产高危人群，并进行干预来降低疾病的患病率。1979年有研究发现孕期服用阿司匹林能够降低子痫前期的发生率。在随后的几十年里开展了30多项同类研究，但对开始服用低剂量阿司匹林的孕周、剂量以及子痫前期高危孕妇的筛查方法没有一致结论。

假设：一种替代方法是应用Bayes定理，将母亲因素的先验风险与孕11～13周的生物物理和生物化学测量值结合起来进行筛查。我们将这套多指标筛查与阿司匹林随机治疗相结合，应用于子痫前期的循证预防研究；旨在验证以下假设，即：根据上述因素识别出来的子痫前期早产高危女性，自孕11～14周起直至36周每日进行150毫克阿司匹林治疗，可使其子痫前期早产的发生率降低至安慰剂组的一半。

2分

评定项目：伦理研究委员会和知情同意

评分标准(0～2分)

研究获得了每个参与国家相关研究伦理委员会和主管部门的批准。本研究资料发放给潜在的参与孕妇，同意参与者则签署书面知情同意书。

2分

评定项目：研究设计方法，随机的方法

评分标准(0～2分)

研究设计：

多中心、双盲、安慰剂对照试验。

对单胎妊娠、子痫前期早产高危女性，自孕11～14周始直至孕36周，每天进行150毫克阿司匹林或安慰剂治疗的对照研究。

随机方法：

使用专用网络随机分组系统（“密封信封法”隐藏分组信息），将符合条件的女性以1:1的比例随机分配，接受阿司匹林或安慰剂。在随机序列生成同时，针对各研究中心进行分层随机化分组。阿司匹林和安慰剂药片由某公司统一生产，由另一公司统一包装、标注、储存及分发。安慰剂药片与阿司匹林在大小、厚度、物理性质和外观上是完全相同的。

2分

评定项目：研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标

评分标准(0～2分)

患者入选标准：

年龄≥18岁，单胎妊娠，孕11～13周超声扫描明确为活胎，以及根据筛选算法判断为子痫前期早产高危（＞1/100）。

患者排除标准：

无意识或严重疾病状态，学习困难或严重精神疾病，孕11～13周超声扫描提示重大胎儿畸形，筛选前28天内应用阿司匹林常规治疗，出血性疾病如Von-Willebrand氏病（血管性血友病），消化性溃疡，阿司匹林过敏，长期应用非甾体类抗炎药，以及筛选前28天内参与另一个药物试验。

2分

评定项目：主要临床指标，次要临床指标

评分标准(0～2分)

主要临床指标/首要结局变量：

子痫前期孕37周前分娩（早产）。

次要临床指标/次要结局变量：

孕34周前、孕37周前、孕37周时或之后发生的不良妊娠结局：死胎或新生儿死亡；死亡和新生儿并发症；新生儿治疗；胎儿生长受限（出生体重低于第3、第5或第10百分位数）。

2分

评定项目：标本量计算，统计的alpha值(P值)

评分标准(0～2分)

样本量计算：1620例。

根据如下假设估算样本量，即：在筛查阳性率为10%的情况下，孕早期筛查可检出76%的子痫前期早产高危女性。假设低剂量阿司匹林试验组子痫前期早产的发生率可比安慰剂组减少50%，当安慰剂组的子痫前期早产估计发生率为7.6%时，阿司匹林组的估计发生率则为3.8%。当双侧检验α水平为5%时，我们计算出1600名参与者可为本试验提供90%的检验效能以检测出治疗效果。

统计的α值：5%

2分

评定项目：统计方法的合理性

评分标准(0～2分)

1) 基于意向性治疗进行统计分析，未进行中期分析。采用logistic回归分析检验早产子痫前期发生率组间差异的显著性，同时针对子痫前期风险筛查和不同参与中心（对发生率）影响进行了调整。治疗效果被量化为阿司匹林组的比值比及其95%置信区间。

2) 根据子痫前期早产评估风险和子痫前期病史进行亚组的预设分析。还根据参与中心的不同国别进行事后亚组分析。将中途退出及失访的受试者考虑在内进行了敏感性分析。

3) 我们还根据试验组计算了子痫前期累计发生率的Kaplan–Meier估计值，其中排除了分娩时未发生子痫前期的病例。

4) 次要结局的治疗效果被量化为阿司匹林组的比值比及其99%置信区间，针对子痫前期风险筛查和不同参与中心的影响进行调整。未对多重比较进行校正。采用统计软件包R进行数据分析。

2分

评定项目：研究的局限性(原文自评)

评分标准(0～2分)

1）研究未发现两组在其他妊娠并发症和胎儿或新生儿不良结局的发生率上存在显著性组间差异。不过，也可能是研究对次要结局变量的检验效能不足所造成的。

2）安慰剂组的子痫前期早产的发生率低于预期（4.3%，预期值7.6%），这一结果很可能是由于接受筛查的人群和被用于建立算法的人群之间人口学特征的差异所造成的。

3）孕11至13周的筛查可检出不到40%的子痫前期病例。在我们的试验中，阿司匹林并没有降低子痫前期总体的发生率。

2分

评定项目：讨论的逻辑性和结论的客观性

评分标准(0～2分)

阿司匹林和子痫前期的关联来自一个偶然发现。低剂量阿司匹林预防子痫前期早产率，已经有研究证实。没有证实子痫前期发生率的原因可能在于药物剂量、子痫前期高危人群的确定。换言之，尽管阿司匹林与子痫前期早产或其发病率降低机理还没有十分明确，逻辑上的合理性已经早已建立。有研究显示早期使用阿司匹林预防子痫前期或者说有降低其发病率的作用，根据以往在其剂量上的研究，和准确预测高危人群上的研究建立这种假设，并证实这种假设是合情合理，也是非常必要的。本临床试验通过这两者的调整（增加剂量和增加预测高危人群准确性），力图证实这个关联，可惜并没有减少子痫前期发病率。当然本研究不能回答81 mg是否也有同样的有效性，文章没有过多表达，其结论非常客观而恰如其分。（胡灵群）

2分

评定项目：实际临床意义，直接临床结局相关的

评分标准(0～2分)

总之，这项研究证明，通过妊娠早期筛查手段确定为子痫前期高风险的孕妇，自孕11周至14周直至孕36周，每日服用阿司匹林150mg，其子痫前期早产的发生率明显低于安慰剂组。

3.专业评判

点评项目

1 研究问题是否有临床意义？

临床点评：人们一直在寻找预防子痫前期的办法。目前阿司匹林是唯一可能成为常规的一种办法。具有非常重要的可行的临床意义。解决当今产妇逐渐高龄化其子痫前期发病率增高以及随之增高的并发症率与死亡率的问题。其意义还在于中国的子痫前期发病率在5%左右，因子痫前期所致的早产而给受累家庭、社会、国家所增加的各种负担非常之大。如能建立行之有效的筛查和预防机制，将是利国利民的重大医学进步。

胡灵群

2 研究内容的先进性、可行性？

临床点评：目前对于阿司匹林降低子痫前期发生率一直是一个有争论的问题。研究结果让人非常期待，使用的药物及方法也非常具有可行性。

胡灵群

3 试验设计的严谨性？

回璇

方法学点评：试验设计非常严谨。考虑到了种族、国度等以往非常难以涉及到的混杂因素。东亚人口一共29人。设计建立在以往研究和荟萃分析的基础上。并且对因为各种原因放弃或失随访研究对象专门做了敏感性分析，确认其对最终结果没有影响。然而，敏感性分析中采用了数据重建方法，方法的细节并未在文章中提供。

4 研究方法的合理性？

临床点评：通过增加已经被证实过的方法提高预测准确性、减少研究的总标本量、增强了研究结果的临床实用性，减少临床运用过程中对患者的副作用，都具有实际价值。

胡灵群

回璇

方法学点评：假设的证据关联性、阿司匹林剂量确定、筛选高危研究人群都是在以往研究的基础上，并非武断而定。对以前研究人群高危人群不高危的问题，通过已经被人证实过的筛选工具提高研究人群的子痫前期发生率的做法合理。使用意向性治疗处理原则进行分析实用也容易被理解。

5 研究过程的质量控制？

回璇

方法学点评：对生物检查的正常值，实验检测质量及患者依从性，研究实施细则都有专项、专职的监控。并且通过回收未使用药片计数，客观地记录并计算了病人的顺应性。随机设计包括现代网络版的随机序列生成和传统信封法分配隐藏，为多中心研究的随机问题树立了样板，解决了以往各中心抽样分组上的难题。

6 研究结果的可信度？

临床点评：随机双盲多中心和安慰剂对比是最高的证据获得手段。

胡灵群

回璇

方法学点评：随机双盲多中心安慰剂对照是研究方法中最具有说服力的，它的研究实施质量监控，分析方法的合理性，和结论的客观性，都决定了它研究结果的可信度。在附加对比中，因为多重对比后，对结果的可信性区间从原来的95%上升到99%。

7 证据水平及原因？

回璇

方法学点评：方法决定了这项研究达到最高级，但是因为采用了意向分析方法，因此试验结果相对保守。

8 临床是否采用？(与目前方案比较)

临床点评：更进一步明确高危人群减少子痫前期早产发病率。

胡灵群

专业点评荟萃

【方法学】

回璇(美国芝加哥大学流行病学系，J. NPLD-GHI统计学编辑)

这是一种非常经典的多中心随机双盲-安慰剂分组对照研究。试验的随机设计包括随机序列生成（random sequence generation）和分配隐藏（allocation concealment）两个部分，在本试验中都严谨，合理；试验的首要结局，次要结局和两个治疗组的副作用都采用严格定义。此外，作者还对治疗的依从性进行了评估，这样的实验设计在一定程度上减少了后期数据处理中可能引入的偏倚。

然而，在统计分析中，作者采用Kaplan—Meier的图来体现首要结局发生率（incidence），却采用了Logistics 回归来计算odds ratio，也就是间接的用到了流行率（prevalence)；作者绘制了kaplan-meier的图，却并未采用生存分析的方法。这一点作者并没有说明原因，在这个设计严谨的试验中显得美中不足。同时，supplementary 中Figure 3 作者提到了采用数据重建（data imputation）,但是并未交代重建所用的方法和细节（见下载链接）。作者还采用了意向治疗的分析方法（intention-to-treat），本方法在双盲随机设计中经常出现。本方法在试验设计中经常引来争议，原因是采用此分析方法会导致结果较保守，容易出现Type II error（假阴性结果）；此外，此方法并没有考虑drop-out，crossover等试验中可能出现的问题，这也是会导致保守结果的另一原因。但是作者在讨论部分并未提及。

下载链接

http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1704559/suppl_file/nejmoa1704559_appendix.pdf

除此之外，本试验确定证据关联、药物剂量选定、高危人群的筛选确定，都非常客观合理，有根有据，并不是人们想象中的高、新、全的临床研究。研究实施过程中的监控，附加对比修改可信性区间，非扩大化的客观结论，值得我们大家的借鉴。

【产科】

蔡贞玉(中国医科大学北京航空总医院产科医师，J. NPLD-GHI副主编)

自1897年“阿司匹林”问世，这个具有120年历史的“神药”，已逐渐成为临床应用最为广泛的药物之一。阿司匹林属于非甾体类解热镇痛消炎药，除良好的解热镇痛作用外，还能抑制血小板激活，并具有抗血栓形成的作用，可用作冠心病和脑血管病的一级、二级预防用药。大量文献研究也报道了阿司匹林在反复流产、抗磷脂抗体综合征、子痫前期和胎儿宫内生长受限等妇产科疾病方面的应用价值。随着研究的不断深入，我国以及美国、英国、加拿大等国家均已将小剂量阿司匹林预防高危孕妇的子痫前期写入了妊娠期高血压疾病指南。

尽管这项研究具有划时代意义，设计、实施、分析、结论几乎到了无懈可击的地步，但是在运用该结论的时候，需要非常清楚这项研究的入选/剔除标准，这其实是我们容易疏忽的适应证与禁忌证上的考量，值得我们产科医生注意。比如，未将双胎或多胎妊娠孕妇纳入研究，让我们对这一问题有些不确定。另外，这项研究中，一共只有29名东亚人和我们血统接近，在总研究人群中的比例非常小；而中国人子痫前期的发病率大约在5%左右，比欧美人种低。这种筛选方法并没有国人资料，如果纳入国人的资料，最后的研究结果是否还是类似，都将是未知数。期待不远的将来我们有国人的研究数据，更好地指导这项工作。

中文引用：马辛欣，唐琳，罗国阳、回璇，蔡贞玉，胡灵群. 文献评判：阿司匹林与安慰剂在子痫前期早产高危妊娠中的比较研究. [J] NPLD-GHI. 2017 Nov 28; 4(11):28.

英文引用：Ma XX, Tang L, Luo GY, Hui X, Cai ZY, Hu LQ. Journal Club: Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. J. NPLD-GHI. 2017 Nov 28; 4(11):28.

欢迎投稿：16762530@qq.com

小编微信：y16262530

特别感谢："无痛分娩中国行"战略合作伙伴

Journal of No Pain Labor & Delivery

- Global Health Initiative

（ISSN: 2475-711X）

无痛分娩中国行杂志

译者：马辛欣（中国医科大学航空总医院）

编校/撰稿：唐琳

统计学审稿：回璇

责任编辑：唐琳

主审：胡灵群