【遗传性结直肠癌】一文读懂-林奇综合征|163

编译：月下荷花来源：肿瘤资讯

遗传性结直肠癌（CRCs）由某些基因突变或缺陷所致，占所有CRC的5%，另有25–30%的CRC虽同时有其它家族成员诊断CRC，但并无已知遗传学改变。高危遗传易感综合征发生CRCs风险70–100%，许多综合征还增加肠道外恶性肿瘤风险，因此突变患者应加强随访管理，遗传学咨询更是无比重要。美国Kanth教授在Am J Gastroenterol杂志发表综述，描述了最常发生的遗传性CRCs和息肉病综合征、化学预防策略及高危人群的优化管理。

林奇综合征（LS）

1. LS癌症风险、相关基因及管理推荐

LS发生率1/440，下表1列出了LS个体的癌症风险，根据患者年龄、性别以及潜在基因改变已能精准评估癌症发生风险（http://lscarisk.org/）。

表1 LS和MAP癌症风险、相关基因及管理推荐

2.LS的三个诊断标准

LS高风险发生CRC和结肠外癌症，早期发现携带LS相关基因突变的患者很重要，推荐临床常规采用阿姆斯特丹和修订贝塞斯达标准诊断和/鉴别有风险及需进一步LS评估的患者（表2）。风险预测工具也可用于鉴别可疑LS患者，PREMM（1,2,6）、MMRpro和MMRpredict最常使用，通过个人和家族癌症史评估携带LS基因突变的风险。

表2 林奇综合征诊断标准

Kastrinos研究中结肠镜检前采用“是和否”问卷快速鉴别CRC风险增加患者，问卷问题包括：（1）一级亲属（FDR）50岁前是否患有如下疾病？结肠或直肠癌、子宫癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、尿路癌、胆管癌、胰腺癌或脑肿瘤；（2）50岁前是否诊断过如下疾病？结肠或直肠癌、息肉；（3）≥3个亲属患结肠或直肠癌？该方法非常实用，有助于初级保健工作或门诊内镜时快速发现潜在LS或其它遗传性CRC综合征的患者。

3.结直肠癌及结肠外癌症的随访和管理

LS患者按照推荐随访可减低CRC发生率和死亡率，分别为62%和65%，LS个体结肠外癌症风险亦增加，尤其MLH1、MSH2和MSH6突变时，具体见表1，筛查推荐应根据患者和家族中癌症发生年龄和类型进行相应调整。。LS个体尿路癌或皮肤恶性肿瘤（图1）尚无标准筛查推荐。

4.LS的化学预防

化学预防对预防高危癌症综合征的癌症发生很有希望，但有关数据很少。CAPP2研究中LS个体口服阿斯匹林600mg/天，随访55.7个月，服用阿斯匹林≥2年的个体CRC发生率减少63%，所有LS相关癌症的发生风险均减少，但结直肠息肉发生风险不受影响，服用阿斯匹林＜2年时无保护作用，亚组分析显示阿斯匹林能减低肥胖与CRC的关系。结肠癌家族注册的观察性研究证实了上述结果，2015年USPSTF指南推荐（B级）50-59岁、＞10%的10年心血管事件风险个体采用低剂量阿斯匹林预防慢性病，其中包括CRC。

阿斯匹林最主要副作用是出血，脑出血风险增加32–36%，颅外出血风险增加30–70%，有必要进一步研究明确低或高剂量阿斯匹林治疗CRC风险个体时的风险获益比。Kanth教授推荐阿斯匹林预防LS相关癌症，但最优剂量不清，这与AGA推荐吻合；但ACG不推荐使用标准剂量阿斯匹林预防；很多专家建议LS个体使用81mg或300mg阿斯匹林可能有预防获益且减少副作用，但临床研究尚未证实。CAAPP3研究正在欧洲招募，拟比较100、300或600mg阿斯匹林对LS基因携带者是否有预防作用。

MUTYH相关息肉病（MAP）

1.概述

MAP是常染色体隐性疾病,增加CRC发生风险。双侧MUTYH突变可致多发结直肠腺瘤，通常终生累积15–100个，结肠表现与FAP和AFAP相似，但锯齿状息肉发生率更高。

2.遗传学与诊断

MUTYH基因是DNA碱基切除修复基因，能修复氧化应激导致的DNA损伤。MUTYH基因最常见2个突变是Y179C和G396D，由于是隐性遗传，家族史非常重要，有助于发现纯合突变。MAP发生CRC的风险80%，单等位MUTYH基因突变很少增加CRC风险，但研究显示如有FDR患CRC，则CRC风险增加。目前NCCN指南推荐患者有如下临床表现时应考虑MUTYH基因突变检查：（1）＞20个结直肠腺瘤；（2）已知MAP家族史；（3）10-20个腺瘤；（4）满足SPS标准且检查中发现腺瘤。

3.结直肠癌/胃肠道癌随访和管理

MUTYH纯合突变携带者25-30岁时开始结肠镜筛查，如阴性则每2-3年重复，如发现息肉则每1-2年重复。由于单等位基因突变携带者发生CRC风险较低，可在40岁时结肠镜筛查，每5年重复，亦可根据家族史和检查中发现的息肉类型、数目调整。欧洲研究显示MAP发生CRC时的生存结果优于散发CRC，机制不详。如结肠镜处理已不能控制腺瘤或已发生癌症，应手术治疗。

MAP发生12指肠息肉病和12指腺癌风险增加17-34%。NCCN推荐基线上消化道内镜30–35岁开始，根据结果决定如何进一步随访。研究显示MAP的结肠外癌症包括卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌和乳腺癌，发生较晚，且不需筛查。

参考文献

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28786406