逆势走高的吉利德，并不只有瑞徳西韦|深度分析|163

相比 Johnson & Johnson （强生），Merck（默克）被大众所熟知的程度来说，Gilead（下称吉利德）则显得有些“不为人知”，而 remdesivir （抗病毒药物）临床试验将吉利德变成全球焦点。这种新型实验性广谱抗病毒药，有望成为目前治疗新冠病毒最有效的药物。

2020 年 2 月 26 日，吉利德宣布启动两项Ⅲ期临床研究，以评估 remdesivir （瑞德西韦）在被诊断为 COVID-19（新型冠状病毒）的成人中的安全性和有效性，从而为是否可将瑞德西韦作为 COVID-19 潜在诊疗方案提供更可靠的临床数据。

这次新的临床项目扩大了对瑞德西韦的研究范围，其中包括由中日友好医院在中国湖北省进行的两项临床试验，以及近期由美国过敏和传染病研究所（NIAID）在美国开展的临床试验。吉利德已经捐赠了药物，并提供了科学依据，药物实验预计将于 4 月份在中国获得结果。

(来源：吉利德官网）

而瑞德西韦背后的吉利德，究竟是一家怎样的公司？

吉利德科学（Gilead Sciences, Inc.）成立于 1987 年，是一家总部位于美国加州的生物制药公司，主要关注的领域包括病毒性疾病，炎性和纤维化疾病以及肿瘤学。

近日，随着瑞德西韦试验的消息放出，吉利德以及它背后的生物制药行业开始逐渐显现在大众视野。本文试图从财务和资本、产品和业务、技术研发三个维度帮助大家理解吉利徳这家公司。

研发和资本投入双涨，投资价值显现

前不久，吉利德发布了 2019 年度财务报告，加之该公司近期在资本市场上活动频繁，故本文将财务和资本在第一部分列示，为读者分析公司相关财务数据。

研发投入增长近一倍

（来源：吉利德财报）

在经历了三年营收下滑，2019 年吉利德营业收入同比增长 1.46%，达到 224.49 亿美金，有抬头趋势。但营业利润相比去年下降了将近一半，为 42.87 亿美金。

利润下降的原因，是研发费用的大幅增长：2019 年研发支出 91.06 亿美金，占总成本 50% 以上，同比增长 81.6%。

横向对比来看，吉利德 41.17% 的研发投入密度明显高出其他同行。强生、辉瑞、默克等药企的研发投入密度均在 20% 左右，营收和吉利德相近的安进和礼来，这一数字也都没有超过 30%。

（数据来源：各公司 2019 年财报）

2019 年，由于吉利德和生物技术公司 Galapagos 达成了一项为期十年的研发合作，并预付款项 39.5 亿美金，这导致今年研发费用大幅增长。

对于吉利德来说，通常在药物研发费用中，“设备和人员成本”通常占比第一（大于 35%）。不过由于这笔大额款项的支出，2019 年的“前期协作和许可费用”占比最高（47%）。

除此以外，2019 年吉利德营销费用也同样升高。

SG＆A 费用从去年的 41 亿美元增至 44 亿美元，这主要是由于在美国本地的促销，以及在日本和中国业务扩展带来的支出。

此外，吉利德开始逐步拓展全球版图，体现在国外业务的利润比重增加。2019 年，该公司的税前净利润分布中，国外业务占比达到 20.3%，为 10.48 亿美金；去年这一组数据是 9.3%，7.25 亿美金。

几项财务数据表明，吉利德 2019 年在维持美国业务的同时，加大了研发力度和海外业务扩张度，以求开辟新的市场增长点。

投资与合作交易频繁

今年 3 月 2 日，吉利德官方宣布以 49 亿美元收购 Forty Seven Ic. （下称 47 公司），押注抗肿瘤药。

全球大型药企收购同行业公司，已是常规操作：2019 年，百时美施贵宝（BMS）以 740 亿美元收购新基（Celgene），创造当年全球生物医药企业超级收购记录。同年，艾伯维以 630 亿美元收购艾尔建（Allergan），武田（Takeda）以 586 亿美元收购夏尔（Shire）。

2019 年，全球生物医药领域合作交易（包括 Co-Development，Co-Marketing，Joint-Venture 和授权交易等形式）总额再创新高，达到 1157 亿美元。从适应症排名来看，肿瘤合作交易以绝对优势稳占第一名。

吉利德近年来并购频繁。2011 年以 112 亿美元收购 Pharmasset，拥有 Sovaldi 产品线，2017 年以 112 亿美元收购了肿瘤细胞疗法领域的领军企业 Kite pharma，今年收购 47 公司又让吉利德免疫肿瘤学研究和产品线得以扩充。

吉利德加码新领域也已不是旧闻，2019 年全球生物医药领域合作交易金额 TOP 10 中，吉利德占三项，旨在攻克更多疾病治疗领域。

（来源：Globaldata）

财报显示，2019 年吉利德投资活动现金流净流出 78.17 亿，其中投资短期证券（marketable debt securities）约 305 亿美金，高于 2018 年的 102 亿；股权证券（equity securities）17.73 亿美金，高于 2018 年的 1.56 亿。

这表明，吉利德去年同样加强了针对资本的投资活动，或许是因为主营业务的增长速度缓慢，而美国近几年的股票与债券市场整体表现良好，公司偏向在资本市场寻求利润。

资本市场看好投资价值

从股价上看，吉利德股票在 2 月 5 日至 3 月 5 日的一个月内涨幅大于 10%，反观全球股市则因担心经济放缓而陷入困境。抗病毒药物 remdesivir （瑞德西韦）临床试验进展，一定程度上给吉利德带来估值增长。3 月 5 日报收 76.01 美金，突破千亿美元市值。

美股医药健康（Healthcare）领域的上市公司 915 家中，市值大于 1000 亿美元的公司只有 17 家。从下图还可以看出，吉利德的 PE 值约为 18，低于同类型公司平均水平。

（数据来源：finviz；备注：上表数据时间节点为 2020 年 3 月 5 日 18:00）

观察过去一个月标普 500 的股价表现，吉利德更无疑是“万红丛中一抹绿”。在经历了最近的全球股市暴跌，美股四次熔断之后，吉利德股价依然表现强劲，一个月来仍保持大于 5% 的增长。

（数据来源：finviz；备注：上图为标普 500 按行业分类，色块大小代表公司市值，时间截至 3月 16 日）

此外，对比净资产回报率（ROE）发现，吉利德这一比率为 23.7%，葛兰素史克为 37.9%，强生 25.4%，默克 37.6%，均超过 20%。

从投资者角度看，吉利德及同类型的生物技术公司均为优质标的，而吉利德的成长性更高（ PE 值更低），未来潜力也更大，具有投资价值。

综上，吉利德近两年财务运作的重心，在于针对技术和资产的投资活动。

技术上，吉利德不仅加大自身研发力度，还和其他公司联合进行研发合作；资产上，吉利德完成了数起收购和股权投资，并在资本市场获得收益。

从财报上看，2019 年吉利德经营活动现金流 91.44 亿美金，高于 2018 年的 84 亿美金，证明其主营业务的流动性并没有受影响，反而变得更好。

健康的现金流、低 PE 值和高 ROE、高研发强度以及资本市场的看好，都已经证明了吉利德的投资价值。然而，最重要的仍然是主营业务表现。

接下来这一部分，将针对公司的产品与业务进行分析。

HIV 产品市场企稳，抗癌药投下重注

2019 年吉利德产品销售额 221 亿美元，产品线包括针对三大类疾病的在售药超过 20 款，以及 40 个临床阶段计划（其中 14 个在注册或研究中）。

2015 年成为吉利德一个分水岭，这和产品结构及其贡献能力密切相关。2015 年之前，主要是由丙肝和乙肝创收，15 年之后销售主力军向 HIV 产品转移。2016 年之后上市的 6 款药中，3 款为 HIV 产品，且销售额都大于/等于 15 亿。

HIV 产品——支柱型产品

从产品结构来看，HIV 产品成为近几年拉动吉利德增长的主要动力。2019 年，抗 HIV 药销售额 164.38 亿美元，同比增长 12%，占总药品销售额比高达 74.32%，接近四分之三。其中，Bikarvy 以 47.38 亿美元的销售额和高达 300% 的增幅位居第一，成为 HIV 药物中的王牌产品。不过，其他 HIV 产品的销售额都有不同程度上的下滑。

在吉利德 6 款年销售额超过 10 亿美金的药物中，HIV 药物占据 5 个。分别是起预防作用的 Descovy 和 Truvada，以及起治疗作用的 Bikarvy、Genvoya、Odefsey 和 Descovy（两种作用）。

Descovy 在 2016 年上市，作为 Truvada 的更新版本，2019 年销售额 15 亿美金。而后者从 2016 年开始销量降低，但仍有 28.13 亿美金销售额。这两种药的功效是 PrEP，即暴露前预防，在可能面临感染之前降低风险。

三款治疗药物中，Bikarvy（必妥维）的销量最高，其于 2018 年上市，是Genvoya（捷扶康）的升级版，后者去年也创造了 39.31 亿美金销售收入。除北美外，Bikarvy 还在欧洲 29 个国家上市，2019 年中期，该药通过中国药监局批准出售。

在艾滋病药物领域，吉利德长期位居行业第一。Statista 数据显示，2018 年销售额排名前 10 的艾滋病药物中，吉利德占据 6 个名额（并不包括可以排到第九的 Bikarvy），占比超过 60%。其中第二名和第四名分别是 GSK 的 Trimeq 和 Tivicay，由此可见 GSK 与吉利德在艾滋病领域竞争之激烈。目前，GSK 将精力主要放在艾滋病联合用药实现长效肌注疗法上面。

HCV 产品——逐渐成为过去时

在 HIV 产品之后，吉利德另外一大主营业务是抗丙型肝炎药物。到目前为止，吉利德共推出四代 HCV 产品：Sovaldi（2013）、Harvoni（2015）、Epclusa（2016）和 Vosevi（2017）。

随后，就在 Sovaldi 上市后的第二年，吉利德又赶忙将 Harvoni，也就是业内俗称的“吉二代”推入市场。

在 2019 年销售额超过 10 亿美元的药品中，只有一款丙肝药物，“吉三代” Epclusa。

2015 年之前，抗丙肝药物对吉利德销售额的拉动作用还是显而易见的。2014 年，抗丙肝药 Sovaldi 销售额达到 102.83 亿美金，2015 年，与另外一款丙肝药 Harvoni 合计占总销售额 59.5%。

然而，丙肝业务自 2016 年起就开始了下滑。2019 年，吉利德丙肝药品销售额总计 29.36 亿美金，同比下降 20%，占总销售额 13%。

根据官方给出的研发管线显示，目前公司并没有在研的丙肝药物。这是由于在先后推出 4 代抗丙肝药物之后，吉利德将丙肝的治愈率提升至接近 100%，同时技术成熟导致药品单价下降，市场逐渐萎缩。

血液病/抗肿瘤药——下一个押注领域

即使是 HIV 产品的龙头企业，吉利德必然也得找到下一步棋子。依靠丙肝药物和抗艾产品，成为生物制药领域的巨头，但也不得不面对现有产品拉动增长能力受限的局面：2019 年仅有 4 款产品销售额增幅上涨，吉利德自然开始谋求下一个细分领域。

肿瘤一直是药企占据高低的必争领域。无独有偶，近两年吉利德在这一领域的的投入也可谓动作频频。

2017 年收购 Kite pharma 后，吉利德推出抗肿瘤药物 Yescarta，该产品在 2018 年销售额就达到 2.64 亿美金，2019 年更是直接飙升至 4.56 亿，涨幅达到 73%。

Yescarta 是第一款针对非霍奇金淋巴瘤的 CAR-T 疗法，主要用于复发难治性成人大 B 细胞淋巴瘤的治疗。

全球目前共有两款获批上市的 CAR-T 细胞免疫治疗产品，除 Yescarta 外，另一款是诺华的 Kymriah，主要用于治疗儿童和年轻成人（2 至 25 岁）的急性淋巴细胞白血病及成年人复发/难治性大 B 细胞淋巴瘤。

值得一提的是，2017 年 11 月，复星医药与 Kite 公司成立了合营公司复星凯特。复星凯特获得了 Yescarta 在中国大陆、香港和澳门的技术及商业化权利，并拟于中国境内（不包括港澳台）进行本地化生产，为打开中国市场奠定了基础。

2020 年 2 月，复星凯特宣布益基利仑赛注射液（即为 Yescarta）被 NMPA 正式受理新药上市申请（NDA）并拟纳入优先评审，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤成人患者。该消息一经放出，复星医药股价单日涨幅达到了 9.41%。

（来源：复星凯特生物）

吉利德另外一款肿瘤药物 Zydelig 2014 年获 FDA 批准在美上市，适用于复发慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、复发滤泡 B- 细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）、复发性小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗，在近几年保持了不断增长的销量。

不过在 2019 年，Zydelig 销售额共计 1.03 亿美金，相比 2017 年的 11.8 亿有较大滑落。

吉利德收购 47 公司也正是看中了公司旗下主要在研项目 CD47 的单克隆抗体 Magrolimab。在 2019 年 12 月的美国血液学会会议上，47 公司发布了 Magrolimab 对于骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者的临床 1b 期研究，并认为该药物有望成为该领域的首创治疗方案。

此前，美国 FDA 曾授予 Magrolimab 快速通道，并且和欧洲药品管理局授予它治疗 AML 患者的孤儿药资格。去年年底，Magrolimab 与 Azacitidine 组成的联合疗法在治疗 MDS 与 AML 患者的临床实验当中表现出了优异且持久的疗效。

除了细胞疗法外，吉利德在肿瘤管线上还布局了一些其他非细胞疗法的基于肿瘤免疫治疗的小分子药物以及抗体类药物，其中包括口服 PD-L1 抑制剂治疗实体瘤的 GS-4224 等。

（来源：吉利德 2019 Q4 factsheet）

吉利德 2019 Q4 的 factsheet 显示，目前公司针对抗肿瘤药物的研发共有 15 项，多处于临床一/二期阶段。可以看出吉利德在血液病/抗肿瘤药上面的密集发力，预计未来 3 - 5 年，血液病/抗肿瘤药物将成为吉利德最主要的增长点。

瑞德西韦——让吉利德成为全球焦点

大名鼎鼎的瑞德西韦（Remdesivir）其实并不是吉利德的在售产品，此前也没有被任何国家批准使用。它作为吉利德在研的一种小分子广普抗病毒药物，是腺嘌呤 C- 核苷核糖类似物前药，可抑制 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp）。

2018 年公司年报显示，当年瑞德西韦正处于临床二期研发阶段。2019 年 8 月，在治疗埃博拉病毒的临床实验当中，由于瑞德西韦相对于其他两种疗法（mAb114 和 REGN-EB3）效果不佳，刚果当地卫生官员停止了瑞德西韦后续的临床实验，但未表示药物对人体有任何严重的临床或生化副作用，说明其安全性具有一定保证。

今年 2 月，经过美国药监局批准，吉利德开启瑞德西韦治疗新冠病毒在中国的两项三期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，旨在评估瑞德西韦注射对轻、中度和重度 COVID-19 患者的疗效和安全性。呼吸系统药物短期内不会对吉利德的营业收入产生太大影响，不过，由于瑞德西韦的关注度剧增，后续的研发结果可能会利好公司股价。

小结

用 BCG 矩阵来分析吉利德的产品阵线可以发现，公司的 stars（高市占率高增长率）产品先后从丙肝药物变成 HIV 药物。随着 HIV 药领域的饱和，该类产品也逐渐过渡为 cash cows（高市占率低增长率）。目前来看，肿瘤药物是 question marks（低市占率高增长率）产品，并有望成为下一个 stars。

保持技术迭代频率，攻克新领域

制药是高技术含量行业，一粒药的背后可能蕴含了数十年的临床前论证、临床研究。而吉利德所处的生物制药领域技术难度更是高于传统化学制药。本文在这一部分探讨吉利德的核心技术以及对公司未来走势的影响。

抗 HIV 药技术

在艾滋病药的技术研发上，吉利德长期投入并领先，几乎每隔两三年，吉利德便推出新药以满足更多元的治疗方案，以保证全球领先市场份额。

由于 HIV 病毒具有耐药性，1996 年科学家提出鸡尾酒疗法——即三种或以上抗病毒药物联用，但便捷性始终是大问题，患者经常需要服用数量繁多的药片。

2006 年，吉利德研发出第一款真正意义上的“全方案鸡尾酒疗法”药物 Atripla，在一个复方单片上集成了三种抗病毒药物，并可以在任意时段服用，解决了便捷性问题。

不过，除了耐药性，副作用也是艾滋病药一直面临的问题。Atripla 中包含的替诺福韦（tenofovir）是 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）的形式，会产生一定程度的副作用。

（来源：吉利德官网）

在后续研发中，吉利德将替诺福韦从 TDF 更新成 TAF（tenofovir alafenamide）的形式，使副作用变得更小。以 TAF 为基础的 2NRTI + INSTI（整合酶链转移抑制剂）艾滋病治疗方案是主流一线方案，目前吉利德的主要 HIV 产品 Biktarvy, Descovy，Genvoya，Odefsey 都是基于 TAF 开发的药物。

从全球范围来看，HIV 产品的研发仍是巨头游戏。目前市场上能对吉利德产生“威胁”的药企，也许会是在艾滋病领域研发最活跃的公司 ViiV Healthcare（由辉瑞和葛兰素史克于 2009 年合资成立），专注于研发治疗艾滋病毒的药物。

ViiV 所有的开发管线均围绕治疗艾滋病展开，它的药物研发对吉利德产生的冲击点主要在于，相比吉利德 Biktarvy 等产品的三联疗法和四联疗法，ViiV 已成功上市抗艾滋病长效二联方。

ViiV 开发的 Juluca (dolutegravir/rilpivirine)，Dovato （dolutegravir/lamivudine）分别于 2017 年、2019 年在美国获批上市，Dovato 在 2020 年的 1 月获得日本市场授权，用于治疗 HIV-1 感染的每日一次单药 2RD 治疗方案（2-drug regimen development programme）。

抗癌药技术

在抗癌药物领域，吉利德用来押注的技术是目前非常有前景的肿瘤免疫治疗。目前肿瘤免疫疗法主要分成五类：靶向抗体、过继细胞疗法、溶瘤病毒、癌症疫苗和免疫调节抑制剂。

简单来说，传统的癌症疗法一般是手术、化疗或靶向药物，但面临副作用、耐药性等问题。肿瘤免疫疗法中的过继细胞疗法是提取患者体内免疫细胞在体外进行基因改造和扩增后重新回输至患者体内，这种疗法包括 CAR-T 细胞疗法和 NK 细胞疗法等。

被吉利德收购的 Kite pharma，最核心技术就是 T 细胞免疫疗法 CAR-T，利用基因工程技术将 T 细胞激活，并装上具有导航功能的肿瘤嵌合抗原受体，使其能够精准消灭肿瘤细胞。今年 2 月收购的 47 公司也在癌症免疫肿瘤学领域有所建树。

CD47 是癌细胞表面上的一种吞噬作用检查点，会对巨噬细胞发出信号，逃脱免疫系统的消灭。作为 PD-1 之后被给予厚望的肿瘤免疫靶点，国内外多家公司针对 CD47 进行了布局，国内临床项目就包括天境生物等 TJC4、翰思生物 HX009、再鼎医药 ZL-1201、恒瑞医药 SHR-1603 等。

47 公司研发的 magrolimab 单克隆抗体可以抑制 CD47“发出信号”的过程，从而激活巨噬细胞吞噬癌细胞。吉利德的这项收购举动，说明公司非常看好 CD47-SIRPα 这个检查点的前景。

图 | 肿瘤细胞吞噬作用（图片来源：Nature Reviews Cancer）

根据 WHO 的世界癌症报告，在 2018 年全球约有 960 万人死于癌症，而肿瘤免疫疗法是目前攻克癌症最有希望的治疗方法之一，当然目前的肿瘤免疫疗法也存在着众多局限性。吉利德在这一领域取得技术上的领先，对公司未来发展十分重要。

小结

为了守住护城河，吉利德对优势技术保持着高迭代速率。同时，公司积极开拓新的技术领域，尤其是在肿瘤免疫疗法上押下了重注。

正如前文所说，由于各家企业在新领域的竞争加剧，吉利德也开始采取以资本换技术的方式，以求加快布局速度。从长远来看，这种策略可以有效地对冲药物研发的长周期。同时，联合研发也能平摊部分风险，减少沉没成本。

总结