一文理清肺癌化疗导致的骨髓抑制相关问题！
尽管近年来靶向治疗和免疫治疗异军突起，化疗仍然在晚期肺癌的治疗中起到不可替代的作用，而骨髓抑制不仅延缓化疗的进行而影响治疗效果，而且可能导致继发感染、贫血、出血等并发症而危及患者生命。但是到底哪些患者更容易发生骨髓抑制？如何降低骨髓抑制发生的风险？本期特邀安徽医科大学第一附属医院肿瘤科顾康生教授梳理和总结肺癌化疗导致的骨髓抑制相关问题，为临床合理选择化疗方案提供参考。
专家简介
顾康生教授
肿瘤学博士、教授、主任医师、肿瘤学博士生导师，安徽医科大学第一附属医院肿瘤科主任、肿瘤学教研室主任。中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会委员，中国医师协会肿瘤医师分会常务委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事，中国抗癌协会化疗专业委员会常委，中国抗癌协会分子靶向专业委员会常委，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员，中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟全国委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，中国老年医学会肿瘤分会委员，CSCO肝癌、胆道肿瘤、恶性黑色素瘤、罕见肿瘤专业委员会、多原发和不明原发肿瘤专业委员会常务委员，CSCO结直肠癌、肿瘤支持与康复、临床研究专家委员会委员，安徽省肿瘤内科学会前候任主任委员，安徽省抗癌协会副理事长，安徽省肿瘤学会副主任委员。
化疗后骨髓抑制的概念
根据中国抗癌协会和临床肿瘤学会的专家共识，化疗后骨髓抑制这一概念可以分为肿瘤化疗相关贫血（Chemotherapy-related anemia，CRA）[1]、化疗所致中性粒细胞减少（Chemotherapy-induced neutropenia，CIN）[2]和化疗所致血小板减少症（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）[3]。
肺癌患者使用骨髓抑制性化疗药物后，引发外周血血红蛋白、白细胞、中性粒细胞和血小板降至正常水平以下，排除基础疾病导致的可能性且停药后恢复正常，这样的血常规结果就是骨髓抑制。 目前临床普遍采用的化疗后骨髓抑制的分度是世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准（表1）。
表1：化疗后骨髓抑制的分度
高危人群的特点
肺癌患者化疗后骨髓抑制的回顾性分析显示[4,5]，患者本人体质、基础疾病、病理类型、化疗方案、转移部位等因素均可影响骨髓抑制的程度。总结起来，常见的高危人群具备一条或多条如下特点：
年龄≥65岁，体重指数（BMI）＜18.5 kg/m2：高龄和消瘦者造血机能变差；
KPS评分≤80，合并肝、肾、心、肺等基础疾病（如轻中度肝硬化）；
TNM分期III-IV期，有骨转移：骨髓造血功能受损；
小细胞肺癌；
合并放疗：可能由于放射线破坏骨髓细胞的增殖、成熟和释放；
多周期化疗（＞4周期）：多疗程化疗期间药物毒性累积；
化疗方案：托泊替康、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊苷等多药或联合铂类方案。
最常见的骨髓抑制类型
白细胞/中性粒细胞减少是化疗药物最常见的血液学毒性反应，严重的中性粒细胞下降一方面会增加侵袭性感染的发生风险，另一方面合并发热、感染常常导致化疗药减量或延迟，最终影响抗肿瘤疗效。
近期正处于新冠肺炎疫情期间，粒细胞减少性发热（febrile neutropenia, FN）与病毒性肺炎所致发热需要进行鉴别诊断。前者往往伴有严重的中性粒细胞降低[中性粒细胞绝对计数（ANC）或预计48小时内下降至＜0.5×109/L]，发热标准为单次口腔温度测定≥38.3℃或≥38℃持续超过1小时；后者则伴有特征性胸部CT征象、可疑病毒接触史等，需通过核酸检测排除病毒感染可能性。
肺癌常用化疗药物的骨髓抑制
化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其附属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细胞更新亦较快，这是化疗药物导致相应不良反应的组织学基础。可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用，差别在于程度。
在常用化疗药物中，在铂类药物中，卡铂的骨髓抑制的作用强于顺铂。紫杉醇类药物的主要副作用是过敏反应和周围神经炎，骨髓抑制作用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇的骨髓抑制作用较强。
美国一项针对43995例实体瘤CIT（化疗所致血小板减少症）患者的调查显示[6]，当以紫杉类为基础、以蒽环类为基础、以铂类为基础、以吉西他滨为基础化疗时，患者CIT发生率分别为21.9%、37.8%、55.4%、64.2%。
每周白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对比溶剂型紫杉醇加卡铂一线治疗晚期非小细胞肺癌的国际多中心的III期研究（CA031）结果显示[7]，在血液学3/4级的不良反应上，白蛋白结合型紫杉醇血小板减少和贫血的发生率高于普通紫杉醇注射液，在ITT人群和70岁以上患者中表现出相同结果。
表2：CA031研究治疗相关的3/4级副反应
一项纳入14 个随机对照试验（RCT），包括980例患者的Meta分析结果显示[8]，紫杉醇脂质体联合顺铂在治疗晚期非小细胞肺癌患者方面的骨髓抑制不良反应与普通紫杉醇联合顺铂相当，紫杉醇脂质体联合顺铂所导致恶心、呕吐、肌肉、四肢痛、周围神经炎以及过敏反应如皮疹和呼吸困难等不良反应发生率方面明显低于普通紫杉醇联合顺铂。
表3：LP方案和TP方案不良反应发生率比较的meta分析
LIPUSU研 究 [9] 头对头比较了紫杉醇脂质体联合顺铂（LP）与吉西他滨联合顺铂（GP）一线治疗晚期肺鳞癌的有效 性和安全性。 中期分析结果显示，LP组和GP组在无进展生存（PFS）和客观缓解率（ORR）方面无差异（P＞0.05），但LP组安全性优势更为突出。
两组骨髓抑制相关不良反应包括贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、血小板计数降低，LP组均明显低于GP组；因不良事件暂停（9.3% vs 27.6%）或终止药物（14.4% vs 23.5%）的比例LP组显著低于GP组（P＜0.05）；因不良反应导致暂停用药的比例，LP组显著低于GP组（7.7% vs 26%；P＜0.05）。
图2：LP方案与GP方案骨髓抑制对比（LIPUSU研究）
骨髓抑制是化疗不可抹除的一部分，自化疗诞生之初就与癌症患者如影随形。由于骨髓造血功能受到多方面因素的影响，而肺癌患者往往因为高龄、既往抗肿瘤治疗、服用其他药物等因素造血功能有所下降，因而更加需要规律、合理的血象监测，选择安全性更好的药物也能减少患者发生严重骨髓抑制的风险。
参考文献
[1]中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版）
[2]肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治专家共识（2019年版）
[3]肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识（2018年版）
[4]石亚飞等. 非小细胞肺癌患者化疗后骨髓抑制的影响因素分析[J]. 临床药物治疗杂志, 2019, 17(11): 38-43.
[5]张奇兵, et al. "肺癌患者化疗后骨髓抑制45例分析." 中国医院用药评价与分析 v.15;No.138.12(2015):100-102.
[6] Y Wu et al. Anemia and Thrombocytopenia in Patients Undergoing Chemotherapy for Solid Tumors: A Descriptive Study of a Large Outpatient Oncology Practice Database, 2000-2007. Clin Ther.2009;31(Pt2):2416-32
[7] MA Socinski et al. Weekly nab-Paclitaxel in Combination With Carboplatin Versus Solvent-Based Paclitaxel Plus Carboplatin as First-Line Therapy in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer: Final Results of a Phase III Trial. J Clin Oncol, 2012, 30(17):2046-2063
[8] 石亚飞，et al. 紫杉醇脂质体联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌有效性与安全性的meta分析.临床药物治疗杂志,2017,15(11):31-36.
[9] Paclitaxel Liposome for Squamous Non-Small-cell Lung Cancer Study(LIPUSU). 周彩存
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