世界血液和骨髓移植网络（WBMT）预计2019年全球造血干细胞移植（HSCT）数量将达到15万例，而异体移植将达约6万例。在中国，“北京方案”所构建的单倍体移植体系自实践以来，从2012年后异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）数量呈井喷式发展1。然而，移植后高移植物抗宿主病（GVHD）发生率的问题备受关注。约50%接受allo-HSCT的患者会出现GVHD，GVHD是除原发疾病外导致HSCT患者死亡的最大原因2。4月16日，“移路有你”血液移植系列课程第五期课程由陆军军医大学新桥医院血液病医学中心张曦主任担任主席，通过与华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科夏凌辉教授、新疆医科大学第一附属医院血液病中心江明教授以及大连医科大学附属第二医院血液科杨岩教授进行全国网络直播，就急慢性GVHD治疗及预防经验进行交流，与大家分享最新的相关进展。

夏凌辉教授：GVHD的 最新进展

  • GVHD流行病学、发病机制与风险因素

一项双中心研究3，统计了1976-2018年3126例allo-HSCT患者预后数据，新疗法或有效的GVHD预防手段虽能给患者带来长期生存获益，但Ⅱ度GVHD 5年生存率以及移植相关死亡率（TRM）并未改善。因此，对于HSCT患者更应做好GVHD预防。一项回顾性图表分析研究了从2014-2016年美国11家移植中心168例患者初次移植后发生GVHD后的临床结局4，结果显示，从移植到诊断为急性移植物抗宿主病（aGVHD）的中位时间是30天；从诊断为aGVHD进展为重型aGVHD的中位时间为6天。虽予激素治疗，但仍有70%患者死亡，从诊断aGVHD到死亡的中位时间是118天；80%初诊为III–IV度aGVHD患者死亡，从诊断到死亡的中位时间是80天。这些数据提示我们，GVHD的治疗虽有一定疗效，但患者预后仍较差，做好GVHD预防更为重要。

aGVHD的发病机制主要分三个阶段，主要涉及DAMP和PAMP等损伤相关分子被释放，供体T细胞激活继而引起炎症反应的发生。一项纳入从2000-2018年421名初次接受HSCT AML/MDS患者的研究中6，20%的患者发现克隆性造血（CHIP），且CHIP风险随供者年纪增加而增加。CHIP（供者）增加AML/MDS患者移植后aGVHD风险，但不影响cGVHD的发生率。慢性移植物抗宿主病（cGVHD）疾病初期的发病机制与aGVHD类似，但在第二期将会产生适应性免疫功能失调。第三期将会发生异常修复，造成纤维化及瘢痕的形成7。此外，不同干细胞来源，移植后GVHD发生也有显著差异。日本的一项回顾性研究中8，纳入日本造血干细胞移植协会-国家数据库中从2006年-2015年，1363例接受allo-HSCT的ATL患者，结果显示同胞相合外周血干细胞移植后患者cGVHD发生率最高，脐带血移植后患者cGVHD发生率相对较低。此外，UBCT有降低cGVHD严重程度的趋势，但供者ARCH状态不影响急慢性GVHD的发生风险。

  • GVHD预防进展

综合预防GVHD措施体现在多个环节，主要包括检测，评估供受者的HLA、DSA，无菌环境及胃肠道除菌，适当的预处理强度，根据需要去除T细胞，移植物成分，免疫抑制剂的基础预防等。有临床研究根据是否在预处理方案中包括ATG9，将患者随机分为两组，ATG组在第-2、-1和+1天分别接受0.5、2.0、2.0 mg/kg的rATG。在MUD移植12月后，ATG组的中、重型cGVHD发生率显著低于对照组（13% vs 29%，P=0.008)，且ATG组有更多患者免予进行免疫抑制剂治疗（37% vs 16%，P=0.001)，在非复发死亡率（NRM）、总生存期（OS）、复发率方面两组无显著差异。对上述研究患者持续随访两年，可发现cGVHD症状在接受ATG治疗患者中也明显减少（Lee量表得分13.57 vs 19.90，P=0.017）。因此，接受MUD SCT患者的cGVHD标准预防方案都应该联合ATG10。另有一项研究应用TLI+ATG进行预处理的MCL/CLL患者，在接受allo-HSCT后，根据是否预防性使用Rituximab分组，结果显示预防性使用Rituximab可有效降低GVHD的发生率，且不增加感染风险，但可能导致长期低丙种球蛋白血症11。

  • GVHD治疗进展

目前，很多专家都在进行信号通路小分子作为治疗aGVHD靶点的研究。可以看到很多难治性aGVHD的靶向治疗及新型单抗药物正逐渐应用于临床，如阿仑单抗（Alemtuzumab）、抗CD3/CD7免疫毒素复合物13、CD26单抗、基于生态系统微生物群的生物疗法14等。而治疗cGVHD的研究中，芦可替尼（Ruxolitinib）、Ibrutinib、泼尼松龙联合Everolimus等方案也已有相关研究证实。

最后，夏教授指出，即使新药物和方案不断出现，但有效的预防方案仍是GVHD管理的首要原则。

江明教授：cGVHD的防治*

  • cGVHD的风险

cGVHD成为影响患者生存和生活质量的主要因素之一，伴高危因素的患者更需特别关注cGVHD的预防。cGVHD机制尚不十分清楚，目前认为可能与T细胞和B细胞相关，如由于aGVHD会造成胸腺上皮受损，从而降低了对CD4+T细胞的副调控功能，继而产生了免疫的偏倚；另外，移植后患者T细胞Treg细胞生成下降，导致CD4+T细胞的激活，自体反应性CD4+T细胞释放出纤维化细胞因子如IL-2、IL-10及转化生长因子β1等，并进一步激活巨噬细胞,产生血小板衍生生长因子（PDGF），从而诱导组织成纤维细胞活化和增殖。

在分类方面，经典型cGVHD具有cGVHD的特征而无aGVHD的经典表现；急性、慢性GVHD的典型诊断特征同时出现时，称重叠型cGVHD；发生在移植或DLI 100天之后，特别是在免疫抑制剂停用或减量后出现，未确诊cGVHD或没有特征临床表现的称为持续、复发或迟发型aGVHD15。统计来自IBMTR、国际骨髓捐献计划的数据同样显示16，无论是进行同胞相合移植还是非亲缘相合移植，患者cGVHD的发生率均很高。

  • cGVHD的预防

T细胞可广泛参与到GVHD的发生中，因此，可通过去T或抑制T细胞功能达到预防GVHD效果17。一项来自CIBMTR研究纳入进行MRD或MMUD移植患者，中位随访3年，发现接受ATG处理组患者的cGVHD发生率显著低于无去T组患者（HR=0.69，P<0.001）18。另有回顾性研究表明，对于MUD-SCT患者应用ATG组的2年cGVHD显著降低（4% vs 32%，P=0.0017）19。同时，ATG还可有效改善患者的生活质量20。加用ATG处理的移植患者降低cGVHD发生同时，不增加患者死亡风险。也有研究显示，低剂量ATG联合他克莫司、霉酚酸酯的预防方案可有效降低cGVHD发生率同时，患者NRM较低21。总之，近年多项研究报道ATG(如兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白)对各类移植患者cGVHD的控制均有良好效果。

2016年《新英格兰杂志》发表一篇《ATG预防cGVHD》22，其中所述研究将患者按1:1的比例随机分配接受或不接受ATG，根据中心和患病风险分层。中位随访24个月后，ATG组cGVHD的累积发生率为32.2%（95%CI 22.1-46.7）；非ATG组为68.7%（95%CI 58.4-80.7，P<0.001）。2年无复发生存率在ATG组和非ATG组相似，分别为59.4%和64.6%（P=0.21）；OS率也相似，分别为74.1%和77.9%（P=0.46）。在复发率、感染性并发症、aGVHD或不良事件方面，两组之间没有显著差异。ATG组2年无cGVHD和无复发生存率复合终点的比率显著高于非ATG组（36.6% vs 16.8%，P=0.005）。该研究进一步说明，ATG的加入使allo-HSCT后cGVHD的发生率明显低于未应用ATG患者。该研究发布后，EBMT推荐ATG用于接受MRD alloSCT患者的GVHD预防。

  • cGVHD的治疗方案

NIH将cGVHD的危险程度分为轻、中、重三层。轻度cGVHD为1或2个器官受累评分不超过1分+肺部0分；中度为3个及以上器官受累，评分不超过1分或至少1个器官（不包括肺）2分或肺部1分；重度为至少1个器官3分或肺部评分2分或3分。研究分析发现23cGVHD危险程度与患者生存显著相关，危险层级较轻的患者可进行局部治疗。三个或三个以上器官受累或单个器官受累2分以上（中重度患者），应考虑进行系统性治疗，激素仍为1A类推荐。激素治疗无效的cGVHD患者，需进行二线治疗。若二线治疗4周后病情仍进展，则需要考虑新的治疗方案。对于激素耐受及二线治疗效果较差GVHD，可尝试体外光分离置换（ECP）治疗，但该方法国内还未引进。

*此段内容部分数据来自陆军军医大学新桥医院血液病医学中心。

杨岩教授：急性GVHD预防与管理

  • 关于aGVHD

近年来，allo-HSCT在全球范围内都得到了飞速的发展，allo-HSCT已是治疗恶性血液病最有效的方法之一，但这一治疗手段本身也会带来较高的NRM及资料相关死亡率，其中最重要的是急慢性GVHD。EBMT数据显示2011-2015年，患者移植后100天内Ⅱ-Ⅳ度aGvHD发生率为28%，Ⅱ-Ⅳ度aGvHD后的3年NRM为36%，III级aGVHD后NRM为40%左右，IV级aGVHD后NRM达70%。

aGVHD的危险因素主要包括：HLA差异、供受者年龄、多次妊娠女性供者、GVHD预防方案、预处理强度、干细胞来源、肠道微生态失调、细菌、真菌等感染及定植。aGVHD多需依靠临床诊断，同时也要除外感染、过敏、药物损害等非GVHD的原因。根据NCCN指南相关内容，需针对受累器官进行活检。关于GVHD的预防，EBMT建议24他克莫司或CsA可用于同胞或MUD移植，应根据中心经验进行选择。

  • aGVHD的预防

单倍型移植主要分为三种模式：第一种为体外去T模式，第二种是“北京方案”，第三种为PTCy方案。一项巢式病例对照研究25对比了PTCy和G-CSF/ATG在血液恶性肿瘤MAC单倍体移植中的疗效，PTCy方案在粒细胞植活和血小板植活方面均明显差于G-CSF/ATG方案，两种方案的Ⅱ-Ⅳ度和III-Ⅳ度aGVHD、cGVHD和重度cGVHD发生率均无显著性差异，PTCy方案的3年PFS和OS均明显低于G-CSF/ATG方案，3年NRM显著高于G-CSF/ATG方案，但3年复发率两组相当。另有一项来自EBMT的回顾性研究对比了PTCy和ATG作为AML患者MSD HSCT GVHD预防方案的疗效，结果表明，两组患者植入成功率均达99%；中性粒细胞植入时间ATG组（17天）显著低于PTCy组（20天，P<0.01）；100天aGVHD发生率，ATG组与PTCy组相当。相较于ATG组，PTCy组有更高的2年cGVHD和广泛性cGVHD发生发生风险。

此外，生物学指标也可作为aGVHD风险及疗效预测指标。目前，较提倡根据ST2和REG3A这两个指标构成评分系统。MAP则是首个经验证的可作为aGVHD治疗反应的生物标记物，也是比治疗四周后临床反应更准确的生存预测因子。在未来GVHD治疗相关研究中，MAP或可作为新的终点和临床症状严重性变化的重要补充26。

  • aGVHD的治疗

临床症状或体征≥2级的aGVHD，需启用全身治疗方案，如使用甲强龙2 mg/（kg·天），持续7天。然而，高危aGVHD开始激素治疗6个月移植相关死亡率（TRM）高达44%27。对于类固醇类药物耐药GVHD的治疗，NCCN建议启用二线治疗，可根据不同中心情况选择二线治疗方案，但目前SR-aGVHD的治疗仍然面临挑战。

问答环节

关于网友提出的移植前预处理强度应该如何决定，是否应该根据患者基本情况进行个体化选择。夏教授表示，移植前预处理的选择需要个体化，年龄大的患者预处理强度需要减低，而对于年轻的高危患者，预处理强度需要适当加强。

而对于GVHD的治疗，是否可将新药加入到一线治疗方案中。杨教授认为，目前一线治疗还是以激素为主，但是就其中心经验而言，早期使用芦可替尼，确实可在一定程度上改善患者预后。但更多新药是否可以加入一线治疗当中，仍需进一步的临床研究考证。

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MAT-CN-2004827

Approval Date 2020/4/29