2020年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2020）已于线上成功举办，为全球呈现癌症研究领域最前沿的信息。澳大利亚的Constantine Tam教授在会上以oral形式公布了一项关于新一代强效BTK抑制剂泽布替尼的其最新研究（ASPEN研究）数据，结果显示泽布替尼相较于伊布替尼，在治疗复发/难治性华巨球蛋症（WM）的疗效与安全性上依旧具有一定优势，且使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM同样获得了良好的疗效。本报特邀上海征医院傅卫军教授，为我们介绍这项最新公布的研究数据，共同展望我国WM治疗前景。

傅卫军 教授

上海长征医院血液科主任

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任

全军血液学专业委员会委员

亚洲骨髓瘤工作组成员

《中国内科学年鉴》副主编，血液学专业主编

覆盖最广、体量最大

研究囊括MYD88全部基因型

ASPEN研究设计为两个队列，第一队列是针对复发/难治性WM，头对头较选择性新一代BTK抑制剂泽布替尼和第代BTK抑制剂伊布替尼对WM的疗效。该队列将MYD88突变WM患者按1：1随机分泽布替尼组 (160 mg bid) 和伊布替尼组 (420 mg qd) ，随机分层因素还包括CXCR4 基因突变状态和患者的治疗线数 (0 vs 1-3 vs >3) ，共有201例患者被纳研究，其中164例为复发/难治WM。泽布替尼组患者年龄偏 (>75岁, 33.3% vs 22.2%) 、贫发率更 (红蛋≤110 g/L，65.7% vs 53.5%) ，其余基线平衡，主要研究终点是达到完全缓解或非常好的部分缓解 (CR+VGPR) 患者例。

由于既往临床研究已经证实第一代BTK抑制剂对MYD88野生型WM的疗效欠佳，尤其是MYD88野生型患者，第一代BTK抑制剂MRR仅28.6%，VGPR+CR率为0%[1]，因此这部分患者仍有临床上未满足的治疗需求。基于此，ASPEN研究的第二队列评估了使用泽布替尼单药治疗MYD88野生型WM的疗效与安全性。此前在2019 EHA会议上公布的数据显示，共有28例MYD88野型WM患者被纳分析，其中5例为初治，23例为复发/难治WM患者，中位随访17.9个，2例患者因不良反应终治疗，6例患者出现疾病进展。

疗效优异，彰显优势

ASPEN研究数据依旧出彩

MYD88基因突变队列研究结果显示，中位随访19.4个，泽布替尼组和伊布替尼组经独立评审委员会（IRC）评估的CR+VGPR 率分别为28.4% 和19.2% （P=0.09）。虽经IRC评估的主要终点未达到统计学意义的优效性，但仍能看出泽布替尼相较于伊布替尼在治疗WM的疗效上具有一定的优势。研究者评估更贴近真实临床实践场景，具有非常好的临床指导意义。截止到2019年8月的研究数据显示，研究者评估的CR+VGPR缓解率差异更为显著 (28.4% vs 17.2%，P=0.04) ，且随着时间的推移，两者间的差距有进一步拉大的趋势。截止2020年1月的数据显示，研究者评估的CR+VGPR缓解率为 (30.4% vs 18.2%，P=0.03) ，泽布替尼在实际临床应用中或更具优势。

此外，泽布替尼相较于伊布替尼，在12 个的无进展生存 (PFS) 率 (89.7% vs 87.2%) 和总生存 (OS) 率 (97% vs 93.9%) 上均展示出存延的趋势。经泽布替尼治疗的患者，尤其获得VGPR的患者，生活质量较伊布替尼组改善更明显。随着时间的推移，泽布替尼组比伊布替尼组IgM降低的程度更深且持久 (P=0.04) ，意味对于病情较重的WM患者，或能获得更深、更持久的缓解。

在安全性方面，泽布替尼的表现也更好，两组房颤动/扑动发率分别为2%和15.3%、大出血发率分别为5.9% 和9.2%、腹泻发率分别为20.8% 和 31.6%、高血压发生率分别为10.9%和17.3%、因不良反应导致的治疗终率分别为4%和9.2%、死亡率分别为1%和4.1%。此外，泽布替尼组发生周围肿、肌痉挛、肺炎等不良事件的概率也明显小于伊布替尼组。

MYD88野生型队列此前在2019 EHA会议上公布的研究结果显示，中位随访17.9个，泽布替尼治疗ORR为80%，主要缓解率（MRR）为54%，VGPR率为15.4%，治疗12个时进展存率为72.4%，表现出有临床意义的抗肿瘤作。在安全性方面，最常报告的不良事件包括腹泻、贫、挫伤、发热和上呼吸道感染，其中有2例出现出，1例出现房颤，未发致命性不良反应，患者耐受性好，因药物不良反应终治疗的患者例较低。

泽布替尼相较于伊布替尼，对MYD88突变型WM患者表现出更的CR+VGPR率，尤其获得VGPR的患者，生活质量改善更明显。在安全性和耐受性上，泽布替尼同样表现出更多临床意义上的优势。此外，泽布替尼在单药治疗MYD88野型WM患者方面，同样表现出有临床意义的抗肿瘤作，患者对治疗有较好的应答并能实现持续缓解，且治疗安全性好。结合ASPEN研究两个队列的结果，泽布替尼对MYD88基因突变型和野型的WM患者，均表现出理想的疗效和良好的安全性。

潜力无限，未来可期

统计学优效性检验分析

本项研究中，泽布替尼不仅在CR和VGPR率中相较伊布替尼具有一定的优势，同时在12个的PFS和OS上也显示出了存延的趋势。此外，随着时间的推移，泽布替尼组比伊布替尼组IgM降低的程度更深且持久。其主要重点未能取得统计学的优效性，究其可能的原因有以下几个方面：

（1）CXCR4突变患者占偏低：由于泽布替尼在CXCR4患者中具有较的VGPR/CR率（40%[2]），而伊布替尼在CXCR4野型和突变型患者群中的疗效相差较（VGPR/CR率：44% vs 10%[3]），因此，在ASPEN研究中CXCR4突变患者占较低，可能会影响整体群的VGPR/CR率。

（2）MYD88野生型患者数据未统计内：已有研究证实，MYD88野生型患者对伊布替尼反应不佳（主要缓解率28.6%[4]），对新代BTK抑制剂泽布替尼应答率较（主要缓解率62.5%[5]），如将这部分患者数据如统计在内，可能影响最终试验结果。

（3）研究设计的样本量和患者基线：虽然本试验已是截前全球最样本量的BTK抑制剂治疗WM的头对头III期临床研究，但对于III期临床研究的统计学优效性检验，该样本量仍然偏；此外，泽布替尼组＞75岁和血红蛋白 ≤ 110 g/L的患者更多。

持续缓解，优效安全

3年随访体现持久疗效

除外ASPEN研究，一项评估强效、选择性BTK抑制剂泽布替尼于初治或既往接受过治疗的复发/难治WM患者的I/II期临床研究也于今年ASCO上更新了其长达3年的随访数据。研究共有73例患者接受了疗效评估，其中24例为初治，49例为复发/难治。患者服泽布替尼160 mg bid (n=50) 或320 mg qd (n=23) ，直到出现疾病进展或不可耐受的不良反应。疗效终点包括CR率或VGPR率（IWWM-6标准）。

结果显示，中位随访32.7个，对于初治或复发/难治WM患者，泽布替尼单药治疗客观反应率为96%，VGPR/CR率为45%，且表现为随着治疗时间的延上升（治疗6个时为22%，12个时为33%，24个时为45%）。3年进展存（PFS）率为81%，总存（OS）率为85%。最常的不良反应为上呼吸道感染（52%）、挫伤（33%，均为1级）和咳嗽（22%），安全性较好。

本项达3年的随访研究显示，持续使用泽布替尼治疗，可以使多数WM患者实现深度且持续的疾病缓解，且随着治疗时间的延，VGPR/CR率呈现持续上升趋势。泽布替尼治疗期间出现疾病进展的患者较少，安全性较好，患者可以期耐受。

结语

ASPEN研究是首个BTK抑制剂间头对头III期临床研究，虽主要终点未能取得统计学的优效性，但泽布替尼相伊布替尼带来的疗效、安全性的提仍令欣喜。华巨球蛋症始终未能在既往研究中有所突破，此次泽布替尼在WM治疗上取得的成果，彰显出极大的潜力和广阔的前景，对推动我国抗癌领域研究的进展具有重要的程碑意义，期待泽布替尼能够早在中国获批，拓展更多适应症，使更多中国患者从中获益。

参考文献

[1] PCYC-1118E 研究.

[2] J. Trotman, et al. Improved depth of response with increased follow-up for patients (PTS) with Waldenstrm's macroglobulinemia (WM) treated with the bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor zanubrutinib. 2018 EHA oral presentation PS1186.

[3] Treon SP, et al. Ibrutinib shows prolonged progression-free survival in symptomatic,previously treated patients with MYD88 mutated Waldenstrm's macroglobulinemia: long-term follow-up of pivotal trial. 2018 EHA oral presentation PS1185.

[4] Treon SP, et al. Ibrutinib in previously treated Waldenstrm's macroglobulinemia. N Engl J Med 2015; 372(15):1430-40.

[5] J. Trotman, et al. Updated safety and efficacy data in a phase 1/2 trial of patients with Waldenstrm's macroglobulinemia (WM) treated with the bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor zanubrutinib. 2018 EHA oral presentation PF481.

中国医学论坛报编辑｜蔺磐 整理