真实世界研究再次力证奥拉帕利疗效和安全性。

受全球新冠肺炎疫情的影响，2020年5月29~31日，一年一度的全球肿瘤领域盛会——美国临床肿瘤学会年会（2020 ASCO）首次以线上会议的形式举行。作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO年会每年都汇集了世界众多一流肿瘤专家，探讨最前沿的临床肿瘤科研成果和肿瘤治疗技术。

在本次会议中，奥拉帕利治疗人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、携带胚系BRCA基因突变（gBRCAm）转移性乳腺癌患者的真实世界研究重磅公布，引起国内外学者广泛关注[1]。

从2017 ASCO公布的随机对照研究（RCT）OlympiAD研究[2]，到2020 ASCO公布的真实世界研究（RWE），多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利理想照进现实，开启晚期乳腺癌患者精准治疗新篇章。

从OlympiAD到NCCN指南，

奥拉帕利重新定义晚期乳腺癌治疗格局

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，国家癌症中心发布的最新数据显示，乳腺癌的发病率和死亡率分别位居女性恶性肿瘤的第1位和第5位，严重威胁女性健康[3]。

在所有乳腺癌患者中约20%~25%的病例是遗传性的，有5%~10%的乳腺癌患者出现BRCA基因突变。BRCA基因的主要作用是修复受损的DNA以及预防肿瘤。携带BRCA基因突变的女性不仅乳腺癌发病风险增加，其他与女性相关的常见癌症发病风险也明显增加[4]。

奥拉帕利是一种PARP抑制剂，是该类药物中第一个获批用于治疗乳腺癌的药物，也是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个针对特定基因突变型乳腺癌的药物。推动奥拉帕利获批的是被评选为2017年ASCO年会 “Best of ASCO” 的 OlympiAD研究，这项研究结果也于同年发表在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）上（图1）[2]。

OlympiAD研究是一项随机对照、开放、国际、多中心、III期临床研究，共纳入302例HER2-、gBRCAm转移性乳腺癌患者。对比了奥拉帕利（300mg，每日两次）和“医生选择”的化疗方案（卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨）的有效性和安全性[2]。

经研究者评估，奥拉帕利组的中位无进展生存期（PFS）显著长于化疗组（7.0个月 vs. 4.2个月，HR=0.58，95% CI 0.43~0.80，P＜0.001）（图2）；奥拉帕利组的疾病进展或死亡风险较化疗组降低了42%，缓解率约为化疗组的两倍（59.9% vs. 28.8%）。

此外，延长随访分析结果显示，在奥拉帕利用于一线治疗时，总生存期（OS）较标准化疗组显著延长，两组的中位OS期分别为22.6个月和14.7个月（P=0.02）；当奥拉帕利作为二线或三线治疗时，两组的OS无明显差异（图3）[5]。

图3. 总生存期获益亚组分析

安全性方面，奥拉帕利组≥3级不良事件的发生率为36.6％，化疗组为50.5％；两组因药物毒副作用而停药的发生率分别为4.9％和7.7％[2]。

OlympiAD研究结果首次证实，对于HER2-、gBRCAm转移性乳腺癌患者，基于PARP抑制剂的靶向治疗疗效和安全性优于标准化疗。尤为值得一提的是，基于该研究，2017年V3版美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌指南推荐将奥拉帕利作为HER2-、BRCA1/2突变患者的治疗选择[6]。

当理想（RCT）照进现实（RWE），

奥拉帕利依然无惧考验

本次公布在2020 ASCO的真实世界研究为LUCY研究（NCT03286842）的中期分析，共纳入252例HER2-、gBRCAm的转移性乳腺癌患者。患者既往接受过≤2线化疗、以及蒽环和/或紫杉类药物治疗。予以奥拉帕利单药治疗（300mg，每日2次），中位治疗时间7.9个月[1]。

研究主要终点为研究者评估的中位PFS，次要终点包括OS、至首次后续治疗或死亡的时间（TFST）及研究者评估的临床缓解率（CRR）[1]。

研究结果显示，奥拉帕利治疗的总体中位PFS为 8.1个月（95% CI 6.9~8.7），中位TFST为9.7个月（95% CI 8.7~11.1），CRR为48.6%（95% CI 42.2~55.0）。值得注意的是，亚组分析显示，与将奥拉帕利作为后线治疗的患者相比，将奥拉帕利作为一线治疗的患者亚组的PFS获益更优（8.3个月 vs. 7.4个月）。

表1. 不同亚组患者的中位PFS

安全性方面，研究中发生的主要不良反应为恶心、呕吐、贫血等，仅24.6%的患者发生≥3级不良事件，4.4%的患者因不良事件停药[1]。

本项真实世界的中期分析数据证实，奥拉帕利在HER2-、gBRCAm转移性乳腺癌患者中的疗效及安全性与OlympiAD研究一致，支持将奥拉帕利作为gBRCAm晚期乳腺癌患者的替代化疗方案。

总结

奥拉帕利于2018年在美国获批用于转移性gBRCAm、HER2-乳腺癌的治疗后即备受关注，开启了晚期乳腺癌精准治疗的新篇章。既往已有的丰富RCT数据与本次来自2020 ASCO年会的真实世界研究结果互相补充，为奥拉帕利的疗效和安全性提供了有力支持。未来期待奥拉帕利尽快在中国获批用于HER2-、gBRCAm乳腺癌的治疗，进一步延长乳腺癌患者生命，为更多患者带来福音！

专家简介

王树森教授


中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家内科乳腺病区主任、教授、主任医师、博士生导师。国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员、中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员、国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员、中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员、中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员、广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员、广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员、广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员、广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员。

参考文献

[1]. Real-world clinical effectiveness and safety of olaparib monotherapy in HER2-negative gBRCA-mutated metastatic breast cancer: Phase IIIb LUCY interim analysis. ASCO 2020.

[2]. Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation[J]. N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):523-533.

[3]. 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, 等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志. 2019; 4(1): 19-28．

[4]. 美国FDA批准Lynparza（Olaparib）治疗BRCA基因突变型乳腺癌. 美国FDA政府公告. 广东药科大学学报. 2018.

[5]. Robson ME, Tung N, Conte P, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer[J]. Ann Oncol. 2019 Apr 1;30(4):558-566.

[6]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version 3.2017.