负重前行糖尿病的患者，在迎击心血管疾病的道路上，如何才能保持“心”动力？

与非糖尿病患者相比，糖尿病患者心血管疾病的发生风险增加2~4倍[1]，也增加了下述疾病的死亡率：缺血性心脏病（RR 2.40；95%CI 2.19-2.63）；脑卒中（RR 1.98；95%CI 1.81-2.17），心血管疾病死亡（RR 2.13；95%CI 2.01-2.26）[2]。

目前，中国糖尿病患者人数已达1.3亿，长期疾病状态显著降低了患者们的生活质量，而伴随而来的心血管事件，更是让糖尿病患者的生活雪上加霜，也给社会和患者带来沉重负担。负重前行的糖尿病患者，在迎击心血管疾病的道路上，如何才能保持“心”动力？

心血管疾病及其危险因素：糖尿病患者的梦魇

具体到2型糖尿病（T2DM）患者来说，心血管疾病及其危险因素简直就是他们的梦魇。

一项纳入7148例T2DM患者的队列研究中，随访5年时间，对患者的死亡原因进行调查分析，研究结果显示，心脑血管疾病导致的死亡占全因死亡的40.4%[3]。中国大庆研究也表明，接近一半糖尿病患者（男性47.5%，女性49.7%）死于心血管疾病[4]。其实，担忧远不止如此——72%中国T2DM患者合并高血压、血脂紊乱等心血管危险因素[5]。

对于T2DM合并心血管疾病及其危险因素的患者，将接受包括降糖、降压、抗凝、调脂在内的综合管理[6]。在这个前提下，虽然在过去的20年里，世界范围内心血管疾病的死亡率下降[7]，但是T2DM患者的心血管相关死亡率仍然达到总人群的2倍，而且还在不断增长中[8]。可见T2DM患者仍处于梦魇之中，治疗需求未被满足，仍需要额外的心血管保护。

迎战心血管疾病，终添“心”动力

为了改善糖尿病患者的心血管结局，我们探索的脚步从未停止。

2008年，荟萃分析发现罗格列酮较安慰剂显著增加心肌梗死风险，而心血管死亡风险的增加也达到了有统计学差异的临界值[9]，这一发现引发人们对降糖药物的心血管安全性的关注。

随后，美国食品药品监督管理局（FDA）要求对上市的新型降糖药物在心血管高危人群中进行以心血管事件为终点并不少于2年的临床研究，即心血管结局试验（CVOT）[10]。虽然事后罗格列酮得以“平反”[11]，但FDA这个“美丽的错误”却是无心插柳柳成荫，为迎战心血管疾病增添了“心”动力。

在新型降糖药物中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的CVOT引人关注，该类药物的多个CVOT证实了其心血管的获益。以恩格列净为例，它是第一个通过 CVOT证实具有心血管获益的新型降糖药物[12]。

其EMPA-REG OUTCOME研究纳入7020例伴有心血管疾病的T2DM患者，中位随访时间为3.1年[13]。结果显示，在常规治疗基础上，与安慰剂相比，恩格列净可显著降低3P-MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）风险14％（Ｐ＝0.04）（图1），短期内降低心血管死亡风险38％（Ｐ＜0.001）（图2），降低心衰住院风险35％（Ｐ＝0. 002）[13]。

图1 恩格列净显著降低3P- MACE风险

图2 恩格列净显著降低心血管死亡风险，且在短期内发生

在降低心血管死亡风险方面，恩格列净是目前唯一拥有明确循证证据的SGLT2抑制剂。另外，2018年《Circulation》发表研究证实，基于保险精算法分析，恩格列净在不同年龄段相对于安慰剂大约可延长患者预期寿命1~4.5年[14]。

2019年，欧洲心脏病学会（ESC）/EASD发表的《糖尿病/糖尿病前期和心血管疾病指南》也推荐合并ASCVD或心血管高危/极高危的T2DM患者将具有明确心血管疾病获益的SGLT2抑制剂作为一线降糖治疗（Ⅰ类，A级），恩格列净也是该指南唯一推荐用于合并心血管疾病的T2DM以降低死亡风险（Ⅰ类，B级）的降糖药物[15]。

受欢迎的降糖药，期待造福更多患者

那么，在新型降糖药物SGLT2抑制剂中，哪种比较受临床欢迎？

《Diabetes Care》杂志发表了一篇关于SGLT2抑制剂等新型降糖药物处方的趋势，该数据分析是基于美国商业卫生保健数据库2013~2018年的数据[16]。研究发现，起始恩格列净的患者增加了57.1%（趋势性检验的P值< 0.001），而且恩格列净是在合并心梗、卒中或心衰的T2DM患者中处方量唯一增加的SGLT2抑制剂[16]。这种变化是随着恩格列净降低T2DM患者心血管死亡风险写入FDA说明书，以及指南的更新而发生的[16]。

自上市以来恩格列净的疗效性和安全性得到了较广泛的验证，并于2019年11月被纳入我国医保药品目录，减轻了患者经济负担。也期待这个降糖药能够早日进入新版国家基药目录，造福更多中国患者！

总结

T2DM患者发生心血管疾病的风险显增加，而且大部分中国T2DM患者合并心血管风险因素。降糖、降压、调脂等综合管理措施无法完全满足治疗需求，这些患者仍需要额外的心血管保护。恩格列净作为全球广泛使用的SGLT2抑制剂，可以显著降低T2DM患者的心血管事件发生风险和心血管死亡风险，为迎战心血管疾病增添“心”动力。

专家简介

母义明 教授

解放军总医院内分泌科主任、主任医师

清华大学医学院和南开大学学院教授、博士生导师

中华医学会内分泌学分会前任主任委员

中国医师协会内分泌代谢科医师分会候任会长

解放军医学会内分泌专业委员会主任委员

北京市医学会内分泌学分会主任委员

《Chronic Diseases and Translational Medicine》、《中华内分泌代谢杂志》、《中国医学前沿杂志》、《解放军医学杂志》和《实用内科杂志》副主编、《药品评价杂志》主编。

参考文献：

1. Hanefeld M, Monnier L, Schnell O, et al. Early treatment with basal insulin glargine in people with type 2 diabetes: lessons from ORIGIN and other cardiovascular trials[J]. Diabetes Ther, 2016, 7(2):187-201.

2. Bragg F, Holmes MV, Lona A, et al. Association between diabetes and cause-specific mortality in rural and urban areas of China[J]. JAMA, 2017, 317(3): 280-289.

3. De Marco R , Locatelli F , Zoppini G , et al. Cause-specific mortality in type 2 diabetes. The Verona Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 1999, 22(5):756-761.

4. An Y , Zhang P , Wang J , et al. Cardiovascular and All-Cause Mortality Over a 23-Year Period Among Chinese With Newly Diagnosed Diabetes in the Da Qing IGT and Diabetes Study[J]. Diabetes Care, 2015, 38(7):1365-1371.

5. Ji L, et al. Primacy of the 3B Approach to Control Risk Factors for Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes Patients[J]. Am J Med. 2013;126(10): 925.e11-22.

6. 贾伟平等.中国2型糖尿病防治指南（2017版）. 中华糖尿病杂志. 2018;10(1): 4-67.

7. Roth G A , Huffman M D , Moran A E , et al. Global and Regional Patterns in Cardiovascular Mortality From 1990 to 2013[J]. Circulation, 2015, 132(17):1667-1678.

8. NIH. Diabetes, Heart Disease, and Stroke. https://www.niddk.nih.gov/health-information/diabetes/overview/preventing-problems/heart-disease-stroke

9. Nissen　SE, Wolski　K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes[J]. N Engl J Med, 2007, 356(24): 2457-71.

10. U.S. Food and Drug Administration. Guidance for industry diabetes mellitus: evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring, MD, 2008. Available from http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/ Guidances/ucm071627.pdf).

11. FDA．FDA Drug Safety Communication：FDA requires removal of some prescribing and dispensing restrictions for rosiglitazone-containing diabetes medicines. FDA news, 2013. http://www. Fda.gov/Drugs/Drug Safety/ucm376389. Htm

12. 纪立农. 大变革—基于心血管保护的糖尿病药物治疗模式展望[J]. 中国糖尿病杂志, 2017, 25(11):961-969.

13. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2015, 373:2117-2128.

14. Claggett B，Lachin JM，Hantel S.Long-Term Benefit of Empagliflozin on Life Expectancy in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Established Cardiovascular Disease[J].Circulation.2018 Oct 9.138(15):1599-1601.

15. Francesco, Peter J. Grant, Victor Aboyans, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD[J]. European Heart Journal , 2019, 00:1-69.

16. Chintan V Dave, Sebastian Schneeweiss, Deborah J Wexler, et al. Trends in Clinical Characteristics and Prescribing Preferences for SGLT2 Inhibitors and GLP-1 Receptor Agonists, 2013-2018[J]. Diabetes Care, 2020, 43(4):921-924.