撰文 | 小肉包

责编 | 雪月

编者按：2020年3月31日，杰出的生物化学家Michael John Owen Wakelam不幸离世，享年64岁。他毕生致力于研究代谢调节中的磷脂酰肌醇信号传导以及脂质组学的发展。他生前的同事为缅怀这位伟大的科学家，在Nature Metabolism上刊发纪念文章，BioArtReports 将文章编译如下，向前辈致敬！

Michael John Owen Wakelam

Michael John Owen Wakelam是一位伟大的科学家，备受同事和朋友的尊敬。他曾于2018年获得了生物化学学会莫顿奖，并当选为皇家生物学会院士；2019年，当选为欧洲科学院院士。

学术生涯

Michael曾就读于伯明翰大学，后又在伯明翰大学任职。上世纪七十年代英国是全球磷脂研究的中心，脂质研究著名的先驱包括伯明翰大学的J. N. Hawthorne以及Bob Michell。Bob Michell对Michael的影响尤其深 远。Michael后移居剑桥，担任Babraham研究所所长，与研究磷脂酰肌醇（Phosphatidylinositol PIs）代谢和信号传导领域的Rex Dawson 和Robin Irvine成为同事。可以说，Michael研究PI和脂质信号传导并非偶然，而是脂质领域众多卓越优秀的前辈们影响的结果。

Michael的职业道路令人印象深刻。他于1977年获得伯明翰大学医学生物化学学士学位，并于1980年获得同校的生物化学博士学位。1981到1983年，他在德国康斯坦茨大学（University of Konstanz）进行博士后研究，之后的两年时间，在伦敦帝国学院（Imperial College London）担任研究员。1985年，他被任命为格拉斯哥大学（Glasgow University）生物化学讲师。1993年，伯明翰大学邀请他回到母校，并担任分子药理学教授。2003年至2006年间，他任医学院副院长，2004年至2007年间，他任医学研究理事会分子和细胞医学委员会的主席，也是医学研究理事会的成员。2007年，Michael被Babraham研究所聘为研究所所长，并被剑桥大学聘为临床学院脂质信号转导领域的荣誉教授。此外，他还是伯明翰大学的名誉教授和伦敦国王学院的客座教授。

Michael的研究持续了四十多年，其核心研究目标之一是探索脂质信号通路在炎症和癌症中的作用，研究重点是PI分子。他在Babraham研究所的实验室，致力于利用脂质组学发现脂质分子的功能以及发现有治疗意义的脂质分子新靶标。Michael共发表了230多篇研究论文和综述，在国际会议上备受关注。此外，他曾被聘为多家顶尖脂质领域期刊的编辑，包括BBA Molecular and Cell Biology of Lipids, the Journal of Lipid Research和Current Opinion in Pharmacology。他还曾担任国际脂质生物科学会议的指导委员以及分子与细胞生物学重点讨论会的科学顾问。

脂质信号传导与代谢

最初，Michael的研究方向并不是脂质。在伯明翰大学攻读博士期间，他在导师Deryck Walker的指导下研究肝糖激酶（hepatic glucokinase）的诱导表达。在康斯坦茨大学进行博士后研究时，他与Dirk Pette合作。Dirk Pette是研究糖酵解的专家，但他在康斯坦茨大学时把注意力放在了肌肉生物学。Michael在康斯坦茨大学发表的第一篇文章研究了肌肉细胞中各种效应物对1，6-二磷酸葡萄糖（1,6-bisphosphate）的控制。受Michell的启发后，他继续探索了肌原细胞融合过程中PI分解的作用。最后，他发现了胚胎骨骼细胞中的阳离子通道对ATP的反应与对神经递质类似（H. A. Kolb and M. J. O Wakelam,Nature303, 621–623; 1983）。这篇文章是Michael首次研究信号通路，标志着他正式加入PI研究领域。

原文链接：https://www.nature.com/articles/303621a0

加入伦敦帝国理工学院后，他和癌症研究所的Chris Marshall和Alan Hall开始合作。他将注意力转向了与癌基因ras有关的 PI代谢，并且对信号通路的兴趣越来越强。这项工作以及他后来在格拉斯哥大学进行的研究，为他最后发现脂质信号传导以及脂质第二信使（lipid second messengers）奠定了基础。1986年，他发表的两篇相关论文在科研界引起巨大反响。一篇由伦敦帝国理工学院和格拉斯哥大学的同事共同完成，它表明，p21 N-Ras是负责形成磷脂酰肌醇三磷酸（phosphatidylinositol trisphosphate）信号传导的关键因子之一。另一篇文章发现胰高血糖素（glucagon）在低生理浓度下，与细胞膜上胰高血糖素受体结合后会导致PI分解并产生肌醇磷酸酯（inositol phosphates）。肌醇磷酸酯又可以独立地激活下游的腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）。当时，他们认为该信号通路是由耦联的胰高血糖素受体介导的。有趣的是， 30多年后，当科学家们更深入揭示了胰高血糖素受体的结构后，胰高血糖素受体耦联介导信号传导的概念又被提出了。

在格拉斯哥大学工作的后几年，Michael逐渐认识到质谱（mass spectrometry MS）技术对于了解脂质不同分子结构及功能的重要性。通过质谱技术的建立，Michael能够捕捉到信号传导过程中第二信使脂质的生成与分解过程。使用新开发的基于MS的技术来表征用作细胞内第二信使的脂质分子种类的建立和分解，从而扩展了脂质第二信使的作用。在1990年代，他们团队发表了一系列重要的文章，揭示作为第二信使的二酰基甘油（diacylglycerols）不仅来自肌醇磷酸酯质水解，而且高度依赖于磷脂酶D（phospholipase D）介导的磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine）的裂解。这个发现意义重大，并写入了生物化学的教科书。

1993年，Michael被任命为伯明翰大学癌症研究所的分子药理学教授，他非常重视并推广了质谱技术。他在学术会议上做了许多令人印象深刻的报告，特别是PI作用的方向在很大程度上取决于PI分子中脂肪酸的化学结构。Michael认为，关键物质是磷脂酰肌醇-4'，5'双磷酸酯（phosphatidylinositol-4’,5′ bisphosphate）。他发现磷脂酶C（phospholipase C）水解产生多不饱和的二酰基甘油，而磷脂酶D水解产生则饱和或单不饱和的磷脂酸类（phosphatidic acid species）。前者激活蛋白激酶C，而后者激活肌动蛋白应激纤维的形成。他们证明了在两种酶的作用下，产生饱和/单不饱和二酰基甘油和多不饱和磷脂酸物质在代谢上并无活性。该项研究发表在1997年，为Michael之前提出的信使理论提供了充分的证据。从这篇论文和其他论文中可以明显看出，Michael的实验方法逐渐从薄层色谱，高效液相色谱和放射性示踪法过渡到高端的质谱技术。其中一篇文章（TR Pettitt，SK Dove，A。Lubben，SDJ Calaminus和MJO Wakelam，J.脂质研究。47，1588年至1596年; 2006年）非常具有开创性，内容涉及如何通过液相色谱与质谱联用分析PI-磷酸盐类的整个级联过程。

参与脂质组学

Michael于2007年起担任了Babraham研究所的所长，Babraham非常适合对科研有着广泛兴趣以及对新技术极度热衷的Michael。欧洲脂质组学兴盛的原因很大程度应归功于Michael的远见卓识。2003年，脂质组学杂志的社论板块开始出现。当时，在美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Ed Dennis领导下，大型项目Lipid Metabolites and Pathways Strategy（LIPID MAPS）得到了资助，这个项目现在已经发展成为国际认可的脂质分类系统和结构数据库（LMSD）。得知美国学术界开始建立脂质数据库，Michael协同其他学者向欧洲联盟第12总局争取到了欧洲大型脂质合作项目的资助。这个项目被称为LipidomicNet，于2008年启动，参与者包括Michael在内共有20多位学术界和工业界的学者们。项目以脂质滴和脂质组学技术（包括生物信息学）为中心，主要进行哺乳动物细胞中脂质和脂质-蛋白质相互作用的高通量分析。人们称这个项目为“维也纳咖啡俱乐部”（the Viennese Coffee Club），因为项目成员有时会因意见分歧产生激烈的讨论。例如，“维也纳咖啡俱乐部”的会员们曾因为某篇论文报道的脂质结构解析程度与仪器的分辨能力不一致而感到恼火。为此，Michael等人开发了一套用于正确表达脂质MS数据的简写注释。2013年，这套简写注释由Michael作为第一作者发表，该注释随后被国际脂质分类和命名委员会（ILCNC）采用。

LipidomicNet项目的开展显著加强了大西洋领域科学界的联系。欧洲脂质领域的学者们，包括Michael在内都被邀请加入ILCNC，他们分别在2005年和2009年联合发表了脂质基础分类的两篇论文。但是2013年，欧盟对LipidomicNet项目停止了资助，美国长期运行的LIPID MAPS资助也即将结束。值得庆幸的是， Michael和加的夫大学的Valerie O'Donnell，与加州大学圣地亚哥分校的Ed Dennis和Shankar Subramaniam合作，在2017年为LIPID MAPS项目争取到了Wellcome信托基金的后续资助。这笔资助对脂质研究领域意义非凡，它使得网站得到了正常的维护，并促进数据库的进一步开发。

Michael对待科学的眼光非常敏感，并且有着超乎常人的远瞻性，这得益于他年轻时在伯明翰大学担任分子药理学教授的经历。在Babraham研究所期间，这段经历对他也影响深远。他参加了伯明翰癌症研究室的两项临床试验。他认为从基本生物学和生物化学以及培养的细胞和其他模型中获得的知识是理解健康和疾病中新陈代谢的先决条件。此外，他多年来建立的庞大专业数据库以及仪器设施新方法使他能够涉及癌症和病毒感染性疾病研究的各个方面。

Michael一生中综述的产出颇为丰盛，主要涉及PI有关的代谢，癌症以及脂质组学。更难得的是，他对脂质组学的理解不仅局限于生物信息学，他更关注通过驾驭尖端的MS技术来量化细胞及组织中的磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸盐类（phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate）（J. Clark et al. Nat. Methods 8, 267–272; 2001）。

Babraham倡议

Babraham研究所自2000年至2007年Michael任职所长之前，研究重点主要放在基础的分子生物医学和细胞生物学上，尤其侧重信号通路、免疫学和表观遗传学。Michael作为所长，对研究所的影响非常深远，他为该研究所的繁荣发展做出了宝贵贡献。首先，也是最重要一点，他为研究所建立了包容且多元的文化（例如，两个Athena Swan银奖就证明了这一点）：包括博士生在内的每个人都可以互相分享科学和科学文化的乐趣。其次，他为研究所引进了许多先进的技术和高端仪器。第三，他争取到了政府以及生物技术和生物科学研究委员会的资助，将Babraham研究所园区进行了扩建。目前，Babraham研究所园区是欧洲同类学校中最大的校园之一。第四，为了有持续不断的资金支持， Michael为Babraham研究所制定了新的任务，其中包括对人类生命健康衰老的研究。这个任务需要研究所各领域学者的合作，以了解生命过程中细胞和分子的变化过程。第五，Michael倡导并发起了EU-LIFE联盟，这个联盟由14家欧洲领先的生物医学研究所组成，主要进行科学，资金，实践以及人员的交流和协作。这项工作促进了生物医学界的国际交流，并产生了许多丰硕成果，例如“EU LifeTime”倡议。

作为同事和导师

在工作和生活中，Michael一点没有大科学家的架子；他对每个人都很亲切和蔼，并且愿意面谈，而不是通过电话或电子邮件交谈。他经常以独特的半步行/半跑步方式穿越Babraham校园，也算是一种锻炼方式。每周五晚上5:30，他经常在校园的酒吧里喝酒，并和其他各行各业的人，如商店售货员或安保人员一起交谈。他乐于倾听别人的想法，无论是家庭，政治，还是科研方面。他爱他的妻子Jane，还常常夸奖两个儿子Alex和Patrick的成就和进步。

他热情向上的精神鼓舞了许多人。在决策过程中，他往往寻求共识，不否定其他人。Michael常常期待所长卸任后，他能花更多的时间陪伴他心爱的家人，以及与实验室中的学生和博后分享他对科学和脂质组学的热爱。然而残忍的是，还没来得及实现这一切，Michael就离去了。他将永远被他的同事和朋友怀念！

https://www.nature.com/articles/s42255-020-0220-y