第1902回：女中豪杰孤军奋战，跳跃基因玉米夫人

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第1902回：女中豪杰孤军奋战，跳跃基因玉米夫人

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玉米田中的修行者，转座子之母芭芭拉麦克林托克是当代最孤独的先知。

科学注定是一项孤独的事业。科学家必须坐得住冷板凳，经受得住同僚的误解，具有百折不挠的精神。

在近代遗传学的发展史上，有两项研究成果被公认为是二十世纪的最重要发现：一项是著名的“DNA双螺旋结构”，另一项则是群众并不熟知的“跳跃基因”。

与“DNA双螺旋结构”很快为其发现者詹姆斯·沃特森和弗朗西斯·克里克两位科学“大腕”带来诺奖殊荣不同，“跳跃基因”的发现者、美国女科学家芭芭拉·麦克林托克的命运却异常坎坷，而且至今极少有人知道她是谁。

麦克林托克的研究获得科学界认可，足足经历了三十余年的漫长等待。在此期间，这位被誉为“玉米夫人”的女中豪杰，几乎是不可思议地完成了“一个女人的战斗”。

芭芭拉·麦克林托克正是这种精神的代表。今天的科学界公认她为20世纪前半叶最伟大的遗传学家之一。她最重要的贡献在于对“可移动基因”即“转座基因”的研究，并因此获得1983年的诺贝尔生理学或医学奖。然而，在她发表这项研究之后的20多年内，却遭遇了同行的误解和怀疑。1951年，麦克林托克发表了关于“转座基因”的新发现，但她的激进思想却不能为遗传学界所理解和接受。

因为直到20世纪60年代末，基因都被看作是简单的单位，以一条固定的直线顺序排列，从而控制着生物的发展。如果有人设想遗传因子能够自动地从一个位点移到另一位点，甚至从一条染色体移到另一条染色体，那似乎是不合情理的；而麦克林托克曾断言：重新排列在遗传机制和控制方面有可能起关键性作用。由于与传统的遗传学观念背道而驰，更与遗传学领域新的发展方向不契合，麦克林托克陷入了孤立无援的境地。学界同仁用怀疑、惊讶甚至嘲弄的眼光看待她。

细胞遗传学是遗传学下的一个分支，主要研究的是染色体与细胞表现之间的关系（尤其是在有丝分裂和减数分裂期间）。与之相关的技术包括核型、G显带染色体分析、其他遗传显带技术，以及诸如荧光原位杂交（FISH）和比较基因组杂交（CGH）等分子遗传学技术。染色体首次被在1842年由卡尔·威廉·冯·内格里（Karl Wilhelm vonNgeli）在植物细胞中观察到。它们在动物（蝾螈）细胞中的行为在1882年由有丝分裂发现者华尔瑟·弗莱明(Walther Flemming)描述。该名称由另一个德国解剖学家von Waldeyer在1888年提出。

下一阶段发生在20世纪初的遗传学发展之后，当时人们认识到染色体（核型）的集合是基因的载体。 Levitsky似乎是第一个将核型定义为体细胞染色体的表型外观，与它们的基因内容相反。人类染色体核型的研究花了很多年的时间来解决一个最基本的问题：一个正常的二倍体人类细胞包含多少染色体?

在1912年，Hans von Winiwarter在精原细胞中报道了47条染色体，在卵原细胞报道了48条染色体，得出XX / XO性别决定系统。 1922年的Painter并不确定男子的二倍体数目是46还是48，首先赞成是46。他将他的观点从46改为48，他正确地坚持有XX / XY系统的人。考虑到他们的技术，这些成果非常卓越。

直到1956年，人们普遍认为人类的染色体组型仅包括46条染色体。大猩猩有48条染色体。 人类2号染色体是由祖先染色体合并而形成的，减少了数量。

巴巴拉·麦克林托克开始了她的职业生涯，成为一名玉米细胞遗传学家。 1931年，麦克林托克和Harriet Creighton证明标记染色体的细胞学重组与遗传性状（基因）的重组有关。

麦克林托克在卡内基研究所继续研究玉米染色体断裂和融合光斑的机制。 她发现了一个特殊的染色体断裂事件，这个事件总是发生在玉米9号染色体上的同一个位点，她命名为“Ds”或“dissociation”基因座。 麦克林托克继续从事细胞遗传学研究，研究玉米断裂和环形（圆形）染色体的力学和遗传。 在她的细胞遗传学工作中，麦克林托克发现了转座子，这一发现最终导致了她荣获了1983年的诺贝尔奖。

今天，麦克林托克的故事或许已不再陌生，她已成为近代生物学史上不容忽视的一个重要人物。人们将她视为一个特立独行的奇异女子，不追求一般女性想要追求的传统目标，无论在情感上还是在科研上，她的大半辈子都很孤独。冒着酷暑，她在玉米地里细心观察幼苗和籽粒，多年如一日，忍受着学界的不解与嘲弄，在孤独中前行，这份勇气和毅力是常人难以想象的。

芭芭拉·麦克林托克（英语：Barbara McClintock，1902年6月16日－1992年9月2日），美国著名女性细胞遗传学家。1983年获得诺贝尔生理学或医学奖，是首位没有共同得奖者、单独获得该奖项的女科学家。芭芭拉·麦克林托克于1902年6月16日出生于康乃狄克州哈特福市，父亲汤姆仕·麦克林托克（Thomas Henry McClintock）为英国移民是一名医生，母亲萨拉·汉迪·麦克林托克（Sara Handy McClintock）乳名葛蕾丝（Grace），是五月花号移民的后裔。

芭芭拉的乳名为埃琳娜（Eleanor），是家中第三个孩子，分别有两个姐姐马乔里（Majorie，1898年生）和米尼安（Mignon，1900年生）和一个弟弟汤姆（Malcolm Rider，1903年生）。后其父母觉得“埃琳娜”的名字过于女性化，便名为“芭芭拉”。芭芭拉自幼便十分独立，非常善于独处。大约从三岁起，芭芭拉都和姑姑及叔叔住在纽约布鲁克林，以减轻父母的经济负担，因为当时她的父亲正筹备建立诊所而急需用钱。许多人形容芭芭拉是一位独立的男人婆。她和父亲的关系亲密且紧扣，然而却与母亲关系不佳。

1908年麦克林托克全家前往纽约市布鲁克林区，因此芭芭拉得以在纽约市继续上学。她于1919年从伊拉兹玛斯殿堂高级中学（Erasmus Hall High School）毕业。在读高中期间，她对自然科学的兴趣和求知欲不断增长，毕业后顺利考入康纳尔大学农学院。但芭芭拉的母亲受当时保守的氛围影响，认为女孩子上大学会让其择偶困难，因此不愿意让女儿去念大学。但是由于父亲的坚持，芭芭拉还是得以成功进入大学学习。

芭芭拉·麦克林托克于1919年考入康乃尔大学，于1923年顺利毕业并获植物学学士学位。芭芭拉在大学期间起初加入了一系列学生自治组织和姊妹会，但是她发现她的性格不适合加入这类组织。课余之外她对音乐，特别是爵士乐深感兴趣。芭芭拉对植物遗传学的兴趣始于1921年，当时她选修了由著名植物遗传学和育种家克劳德·B·哈钦森（C. B. Hutchison）教授的遗传学。

哈钦森对芭芭拉的求知欲感动，在1922年专程打电话给她劝说她攻读遗传学研究生。芭芭拉后来回忆起这个电话时说：“毫无疑问，这个电话让我确定了我的未来，我将要成为一名遗传学家。” 本科毕业后，芭芭拉继续在康乃尔大学攻读硕士和博士学位，分别于1925年和1927年获得植物学硕士和博士学位。

从博士研究生期间开始，终身致力于玉米细胞遗传学研究。1927年在康乃尔大学获得植物学博士学位后，即成为该领域的先驱者。早期开创性工作有玉米染色体在减数分裂中的行为，如何利用细胞显微技术观察玉米染色体并从细胞学角度揭示遗传学定律，以及生殖细胞在减数分裂中的基因重组和染色体互换行为。芭芭拉·麦克林托克绘制了第一张玉米遗传图谱，将表现型性状定位到染色体上，并揭示了端粒和着丝粒的在稳定和保存遗传物质上的角色。基于以上研究，芭芭拉·麦克林托克荣获数项学术奖项并于1944年选为美国国家科学院院士。

1940年代至50年代，芭芭拉·麦克林托克首次发现并重点研究了玉米转座子，并利用转座理论解释了玉米亲代和子代间某些基因的开启和关闭。由于转座理论过于超前，在当时广受质疑，因此芭芭拉·麦克林托克在1953年后即停止继续发表相关研究结果。并转而从事继续研究南美洲玉米的细胞遗传和民族植物学。

10年后分子生物学最终证明了她的理论的正确性与前瞻性，并得到广泛的认同。基于此，芭芭拉·麦克林托克被授予1983年诺贝尔生理学或医学奖，为迄今为止唯一单独获此殊荣的女科学家。

在芭芭拉攻读研究生和博士后/讲师阶段，细胞遗传学是一门新兴学科。芭芭拉一开始为植物细胞遗传学先驱罗威尔·廊道夫（ Lowell Fitz Randolph）和莱斯特·夏普（Lester W. Sharp）的研究助理。后和当时一些著名的科学家在康乃尔一起从事玉米细胞遗传学的研究。她所在的研究小组有许多当时非常有名的遗传学家和植物育种家，

如育种家马库斯·罗玆（Marcus Rhoades），遗传学家乔治·韦尔斯·比德尔（George Beadle，后获诺贝尔医学或生理学奖），当时女遗传学家哈丽特·克莱登（Harriet Creighton）亦是这个研究组的博士研究生。当时植物育种系主任罗林斯·A·爱默生（Rollins A. Emerson，遗传学家，孟德尔定律的重新发现者）虽然对细胞遗传学不甚了解，但对他们的研究工作给予很大的支持。

芭芭拉的早年工作重点是能在显微镜下观察并区分不同玉米染色体的显微技术。芭芭拉用洋红染色液对玉米小孢子细胞进行染色，从而得以从形态学上描述玉米的一套完整染色体（n＝10）。通过大量观察染色体型态，染色带和玉米表现型，芭芭拉成功将部分性状定位到染色体上并确定了其连锁关系。同时芭芭拉还对三倍体玉米的染色体性状进行描述，并在期刊《Genetics》上发表了研究成果。该研究成果被马库斯·罗玆评为康乃尔大学1929－1935年科研重大突破之一。

1930年，芭芭拉在实验中首次观察到减数分裂时同源染色体交叉，芭芭拉和研究生哈丽特·克莱登共同对此现象进行了一系列研究，并于次年用实验证明了染色体互换和连锁基因的基因重组的关系。她们进一步研究揭示染色体互换能产生新性状。在此之前，染色体交换导致基因重组只是托马斯·亨特·摩根提出的假说。

麦克林托克和克莱登通过实验首次证明了这个观点的正确性。在此基础上，芭芭拉于1931年发表了首张玉米连锁遗传图谱，尽管这张图谱非常简单，仅仅是玉米9号染色体上三个基因的排列和相互距离。两人其他研究成果还有发现染色体交换不仅发生在同源染色体，也发生在同一个着丝粒相连的两个姐妹染色单体之间。随后，芭芭拉于1938年对染色体着丝粒进行了研究，描述了其结构和染色体分裂时的细节过程。

由于芭芭拉·麦克林托克的以上突破性研究，她获得了美国国家科学研究委员会提供的数项奖励和研究经费。她先后在康乃尔大学，密苏里大学和加利福尼亚理工学院（导师E.G.安德森）从事博士后研究。1931年至32年，她加入密苏里大学植物遗传专业，和路易斯·斯塔德勒为同僚。斯塔德勒向她传授了其刚刚研究成功的X-射线诱变技术。麦克林托克利用X-射线处理其实验玉米后，发现了环状染色体是由于X-射线将染色体部分破坏后，两条染色体融合而来。因此她设想染色体的端粒应该是维持其稳定的重要部件。

芭芭拉毕业后仍留在康乃尔大学担任植物学的讲师，她集合好几个研究员进一步研究有关玉米的细胞遗传学。在研究期间她发明了用胭脂红色素去染玉米染色体的方法，使她成为第一位能染出玉米10条染色体的专家。1929年她在“遗传学报”发表了玉米有三倍体染色体的文章，令当时的科学家开始对玉米的研究有兴趣。

接着在1930年她又成为第一个提出在减数分裂时染色体有交换现象发生的假设，由此她更观察出染色体透过重组会形成新的特征。1931年她发表了玉米的遗传谱。在朋友及其他学术同伴支持下，他终于得到国家研究委员会的研究经费，使她更致力于相关领域的研究。

之后她在密苏里学到使用X射线使基因突变的方法，透过此技术她成为第一个发现环状染色体的专家，更知道了染色体不稳定而形成此因的理论。她利用X射线来研究染色体的裂—合—桥周期。在1938年证明了端粒和着丝粒扮演了保存染色体遗传讯息的角色。

她在密苏里大学时因为身为女性，因此薪资只有极为不公平的3000美元，远少于其他男性研究员。所以到了1941年她终于受到了邀请去一个更好的“冷泉港实验室”，这里有更好的资源及支援供她继续从事研究工作。在1944年她在遗传上的杰出成就获得承认，芭芭拉成为“美国国家科学院”的院士，而当时她是史上第三位获得这项荣誉的女性。一年之后的1945年她更当选为“美国遗传学会”（Genetics Society of America）的首位女性主席。

接着她继续在冷泉港实验室研究为什么玉米种子会有不同颜色的主题，而且这颜色的遗传是不一定的。经过一番研究，她找到了两个新的基因座，她将其命名为“Dissociator”（Ds）与“Activator”（Ac）。她找到的“Dissociator”不只是能打断染色体，当“Activator”存在时还能使邻近的基因改变。这突破性的发现使所有科学家大吃一惊。因为当时分子生物学技术并不发达，她只能用杂交的方法，再透过显微镜的观察才得到结论。

她观察到当“Ds”移动时，“粒状蛋白色彩基因”（aleurone-color gene）就会不受抑制的释放出来，进而得到活化而合成色素。但前提是“Ac”要能先控制“Ds”的进行，更神奇的是“Ds”的转换是随意的，不同的玉米种子会有不同显色状态，因此颜色就会有所不同。综合研究观察后她提出一个理论－就是“Ds”与“Ac”这种活动元素，会调节基因的抑制力以及控制它的活性。

她更称“Ds”和“Ac”是一种“调节单位”（controlling units），她大胆假设这种基因的调控解释了为什么在多细胞生物中，单一的基因组却能使不同细胞具有不同功能。但她这个新观念却和当时多数人一基因一功能的想法有所冲突，而且这理论在一时间很难被人了解及接受。但即使如此她却不理会世人的眼光，继续她的研究。一直到1953年大家既然仍不相信她，因此她决定不再把资料及论文对外发表。

直到1960年代，法国科学家方斯华·贾克柏与贾克·莫诺发现了“乳糖操纵子”（lac operon），从而认定乳糖操纵子与基因的调控有关。但其实早在十多年前芭芭拉就已经有类似发现，接着她将自己的研究应用到细菌及酵母菌上。随着时代的进步与分子生物学的发展，在1970年代，“Ds”与“Ac”终于被其他科学家复制繁殖成功，并且知道它是“II型转座子”，更清楚的了解其相关的机制。终于证明芭芭拉当时的假设是正确的，因此她终于得到世人的认同并获得来自于各界的殊荣，而最大赞扬莫过于1983年诺贝尔的生理医学奖。

尽管“跳跃基因”的概念早在1938年就被麦克林托克提出，但是这一调控系统却是她自1944年起整整花了6年时间才完全弄清楚的。通过1950年发表的《玉米易突变位点的由来与行为》和1951年发表的《染色体结构和基因表达》两篇论文，她向世界科学界介绍了自己的研究。

根据她的理论，基因在染色体上能够移动位置，进行“转座”或“跳跃”，这在当时的遗传学家看来与已有研究完全“背道而驰”。

按照传统观念，基因在染色体上是固定不变的，它们有一定的位置、距离和顺序，它们只可以通过交换重组改变自己的相对位置，通过突变改变自己的相对性质；但是，要从染色体的一个位置“跳”到另一个位置，甚至“跳”到别的染色体上，那是科学家们从来没有想过的。

六年的心血，同行竟是不屑一顾，这让麦克林托克非常失望。而在此之前，她在当时妇女并不受重视的美国科学界，被公认为仅有的几个出类拔萃的女性科学家之一。42岁成为美国国家科学院院士，43岁当选为“美国遗传学会”首位女性主席，她的周围曾是一片赞扬之声。

因为“跳跃基因”的研究，人们开始用怀疑的目光看待这位一度享有盛誉的女科学家。朋友和同事大都渐渐疏远，麦克林托克几乎成了孤家寡人，经受了一生中最长时间的孤寂和苦闷。麦克林托克开始保持克制和沉默，不再谈论自己的发现，也很少发表相关文章，只是默默埋头于自己的玉米遗传学研究。

科学的美好在于真理终将得以揭示。随着分子生物学和分子遗传学的进一步发展，科学家们在细菌、真菌乃至其他高等动植物中都逐渐发现了许多与麦克林托克“跳跃基因”相同或相似的现象。1976年，在美国冷泉港实验室召开的“DNA插入因子、质粒和游离基因”专题讨论会上，科学界明确承认可用麦克林托克的术语“跳跃基因”来说明所有能够插入基因组的DNA片段。

1983年，瑞典皇家科学院诺贝尔奖金评定委员会终于把该年度的生理学和医学奖授予这位已是81岁高龄的科学家。由此，她也成为遗传学研究领域内第一位独立获得诺贝尔奖的女科学家。

Jumbo Huang Notes: Barbara McClintock (June 16, 1902 – September 2, 1992) was an American scientist and cytogeneticist who was awarded the 1983 Nobel Prize in Physiology or Medicine. McClintock received her PhD in botany from Cornell University in 1927. There she started her career as the leader in the development of maize cytogenetics, the focus of her research for the rest of her life. From the late 1920s, McClintock studied chromosomes and how they change during reproduction in maize.

She developed the technique for visualizing maize chromosomes and used microscopic analysis to demonstrate many fundamental genetic ideas. One of those ideas was the notion of genetic recombination by crossing-over during meiosis—a mechanism by which chromosomes exchange information. She produced the first genetic map for maize, linking regions of the chromosome to physical traits. She demonstrated the role of the telomere and centromere, regions of the chromosome that are important in the conservation of genetic information. She was recognized as among the best in the field, awarded prestigious fellowships, and elected a member of the National Academy of Sciences in 1944.

During the 1940s and 1950s, McClintock discovered transposition and used it to demonstrate that genes are responsible for turning physical characteristics on and off. She developed theories to explain the suppression and expression of genetic information from one generation of maize plants to the next. Due to skepticism of her research and its implications, she stopped publishing her data in 1953.